Μελέτη που έγινε σε περισσοτέρους από 52.000 υπαλλήλους στις ΗΠΑ αποδεικνύει πως δεν χρειάζεται να εμβολιαστεί κατά του κορωνοϊού κάποιος που έχει ήδη νοσήσει. Η μελέτη του Κλίβελαντ, την οποία δημοσιεύει το medrxiv.org, τονίζει χαρακτηριστικά πως «τα άτομα που είχαν ήδη λοίμωξη SARS-CoV-2 είναι απίθανο να επωφεληθούν από τον εμβολιασμό τους κατά του κορωνοϊού και τα άτομα αυτά μπορούν να δώσουν τη θέση τους σε κάποιους που δεν έχουν νοσήσει».
Μάλιστα στον τηλεοπτικό σταθμό Foxnews, αναφέρεται μάλιστα πως έχουν παρουσιαστεί τα δεδομένα της μελέτης στο CDC, αλλά εκείνοι συνέχισαν να παραχαράσσουν τα αποτελέσματα!
O Thomas Massie, μέλος του Κογκρέσου με τους ρεπουμπλικανούς απ’ το Κεντάκι, αναφέρει πως «η μελέτη της κλινικής του Κλίβελαντ δείχνει πως δεν υπάρχει κανένα όφελος απ’ το εμβόλιο εάν περάσατε ήδη covid και αναρρώσατε.
Τώρα ο λόγος που επαναλαμβάνεται είναι ότι το CDC το γνώριζε αυτό πριν από 6 μήνες... Αυτό είναι σκάνδαλο.
Κάλεσα τον διευθυντή του CDC στην Ουάσινγκτον τον Δεκέμβριο και τους είπα πως τα δεδομένα της κλινικής μελέτης της Pfizer έδειξαν ότι δεν υπήρχε κανένα όφελος από το εμβόλιο σ’ εκείνους με προηγούμενη μόλυνση!
Δεν είμαι αντιεμβολιαστής και δεν λέω ”πηγαίνετε να κολλήσετε covid, αντί του εμβολίου”, αλλά η έρευνα που βγήκε από την μελέτη της κλινικής του Κλίβελαντ ήταν μια μελέτη 5 μηνών -με πολλά άτομα
Κατά μέσο όρο είχαν 10 μήνες ανοσίας μετά από φυσική μόλυνση, φυσική ανοσία χωρίς εμβόλιο. Επομένως, οι άνθρωποι πρέπει να σταματήσουν να λένε πως δεν γνωρίζουμε πόσο διαρκεί η ανοσία από την προηγηθείσα νόσηση από covid.
Γνωρίζουμε πως διαρκεί τουλάχιστον 10 μήνες επειδή κανείς στη μελέτη της κλινικής του Κλίβελαντ δεν επαναμολύνθηκε! Κι αν αυτά δεν είναι αρκετά ισχυρά δεδομένα μελετών για εσάς, δείτε την μελέτη απ’ το Ισραήλ.
Έχει 6 εκατομμύρια πληθυσμό. Πήραν ολόκληρο τον πληθυσμό του Ισραήλ και αυτό που βρήκαν ήταν πως η ανοσία παρέχεται από μια φυσική μόλυνση -και πάλι δε λέω ”βγείτε έξω και κολλήστε με φυσικό τρόπο αντί για εμβόλιο».
Η αποκαλυπτική μελέτη την οποία απέκρυψαν οι «ειδικοί» δείχνει πως δεν χρειάζεται να εμβολιαστεί κάποιος που έχει νοσήσει και βλέπει το φως της δημοσιότητας την ώρα που έχει ξεκινήσει η συζήτηση περί προνομίων. . . .
Στην Ελλάδα όσοι έχουν νοσήσει εμβολιάζονται κανονικά με μία δόση, αν και η επίσημη «γραμμή» την οποία ανέφερε πρόσφατα ο Μάριος Θεμιστοκλέους, είναι πως αυτή η δόση πρέπει να γίνεται έξι μήνες μετά την νόσηση. Κάτι που στην πραγματικότητα δεν τηρούν πολλοί πολίτες, καθώς θα πρέπει να ακυρώσουν μόνοι τους το ραντεβού, ενώ και η άποψη που επικρατεί στα ΜΜΕ είναι πως πρέπει να εμβολιαστούν κανονικά. Άλλωστε και τα «προνόμια» δεν ισχύουν για όσους έχουν νοσήσει, αντιθέτως πρέπει να εμβολιαστούν και αυτοί, έστω και με μία δόση για να τα αποκτήσουν.
Αναγκαιότητα εμβολιασμού COVID-19 σε άτομα που είχαν προηγουμένως μολυνθεί
Προβολή προφίλ ORCIDNabin K. Shrestha , Patrick C. Burke , Amy S. Nowacki , Paul Terpeluk , Steven M. Gordon
Αυτό το άρθρο είναι προεκτύπωση και δεν έχει αξιολογηθεί από ομοτίμους [τι σημαίνει αυτό;]. Αναφέρει νέα ιατρική έρευνα που δεν έχει ακόμη αξιολογηθεί και, ως εκ τούτου, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την καθοδήγηση της κλινικής πρακτικής. . . .
Ιστορικό Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογήσει την αναγκαιότητα του εμβολιασμού COVID-19 σε άτομα που είχαν προηγουμένως μολυνθεί με SARS-CoV-2.
Μέθοδοι Υπάλληλοι του Cleveland Clinic Health System που εργάζονται στο Οχάιο στις 16 Δεκεμβρίου 2020, την ημέρα έναρξης του εμβολιασμού COVID-19, συμπεριλήφθηκαν. Οποιοδήποτε υποκείμενο που έδειξε θετικό για SARS-CoV-2 τουλάχιστον 42 ημέρες νωρίτερα θεωρήθηκε προηγουμένως μολυσμένο. Ένα θεωρήθηκε εμβολιασμένο 14 ημέρες μετά τη λήψη της δεύτερης δόσης ενός εμβολίου SARS-CoV-2 mRNA. Η αθροιστική συχνότητα εμφάνισης λοίμωξης SARS-CoV-2 κατά τους επόμενους πέντε μήνες, μεταξύ των ατόμων που είχαν μολυνθεί στο παρελθόν και έλαβαν το εμβόλιο, συγκρίθηκε με αυτά των ατόμων που είχαν μολυνθεί στο παρελθόν που παρέμειναν μη εμβολιασμένα, προηγουμένως μη μολυσμένα άτομα που έλαβαν το εμβόλιο και προηγούμενα μη μολυσμένα άτομα που παρέμεινε μη εμβολιασμένος.
ΑποτελέσματαΜεταξύ των 52238 περιλαμβανόμενων υπαλλήλων, 1359 (53%) από 2579 άτομα που είχαν μολυνθεί προηγουμένως παρέμειναν μη εμβολιασμένα, σε σύγκριση με 22777 (41%) από 49659 άτομα που δεν είχαν μολυνθεί προηγουμένως. Η αθροιστική συχνότητα εμφάνισης της λοίμωξης SARS-CoV-2 παρέμεινε σχεδόν μηδενική μεταξύ των προηγουμένως μολυσμένων ατόμων που δεν είχαν εμβολιαστεί, των ατόμων που είχαν προηγουμένως μολυνθεί και είχαν προηγουμένως μη μολυνθεί άτομα που είχαν εμβολιαστεί, σε σύγκριση με μια σταθερή αύξηση της αθροιστικής επίπτωσης μεταξύ των προηγουμένως μη μολυσμένων ατόμων που παρέμειναν μη εμβολιασμένα. Κανένα από τα 1359 άτομα που είχαν μολυνθεί στο παρελθόν και τα οποία παρέμειναν μη εμβολιασμένα δεν είχαν λοίμωξη SARS-CoV-2 κατά τη διάρκεια της μελέτης. Σε ένα μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων Cox, μετά την προσαρμογή για τη φάση της επιδημίας,
Συμπεράσματα Τα άτομα που είχαν λοίμωξη SARS-CoV-2 είναι απίθανο να επωφεληθούν από τον εμβολιασμό COVID-19 και τα εμβόλια μπορούν να δοθούν προτεραιότητα με ασφάλεια σε εκείνα που δεν έχουν μολυνθεί πριν.
Περίληψη Η αθροιστική επίπτωση του COVID-19 εξετάστηκε μεταξύ 52238 υπαλλήλων σε ένα αμερικανικό σύστημα υγειονομικής περίθαλψης. Το COVID-19 δεν εμφανίστηκε σε κανέναν κατά τη διάρκεια των πέντε μηνών της μελέτης μεταξύ 2579 ατόμων που είχαν προηγουμένως μολυνθεί με COVID-19, συμπεριλαμβανομένων 1359 που δεν έλαβαν το εμβόλιο.
Ανταγωνιστική δήλωση ενδιαφέροντος
Οι συγγραφείς δεν έχουν δηλώσει ανταγωνιστικό ενδιαφέρον.
Κατάσταση χρηματοδότησης
Δεν υπήρχε χρηματοδότηση για αυτήν τη μελέτη.
Δηλώσεις συγγραφέα
Επιβεβαιώνω ότι έχουν ακολουθηθεί όλες οι σχετικές δεοντολογικές οδηγίες και έχουν ληφθεί τυχόν απαραίτητες εγκρίσεις επιτροπών IRB ή / και δεοντολογίας.
Ναί
Οι λεπτομέρειες του IRB / φορέα εποπτείας που παρείχε έγκριση ή εξαίρεση για την έρευνα που περιγράφεται δίνονται παρακάτω:
Η μελέτη εγκρίθηκε από το Cleveland Clinic Institutional Review Board. Εγκρίθηκε η παραίτηση από την ενημερωμένη συγκατάθεση και την παραίτηση από την άδεια HIPAA για να επιτρέπεται η πρόσβαση σε προσωπικές πληροφορίες υγείας από την ερευνητική ομάδα, με την κατανόηση ότι η κοινή χρήση ή η απελευθέρωση αναγνωρίσιμων δεδομένων σε οποιονδήποτε άλλο εκτός από την ομάδα μελέτης δεν επιτρέπεται χωρίς πρόσθετη έγκριση IRB.
Λήφθηκε όλη η απαραίτητη συγκατάθεση ασθενούς / συμμετέχοντα και αρχειοθετήθηκαν οι κατάλληλες θεσμικές φόρμες.
Ναί
Κατανοώ ότι όλες οι κλινικές δοκιμές και οποιεσδήποτε άλλες προοπτικές επεμβατικές μελέτες πρέπει να καταχωριστούν σε εγκεκριμένο από το ICMJE μητρώο, όπως το ClinicalTrials.gov. Επιβεβαιώνω ότι έχει καταχωριστεί οποιαδήποτε τέτοια μελέτη που αναφέρεται στο χειρόγραφο και παρέχεται το αναγνωριστικό εγγραφής δοκιμής (σημείωση: αν δημοσιεύσετε μια προοπτική μελέτη καταχωρημένη αναδρομικά, δώστε μια δήλωση στο πεδίο της δοκιμαστικής ταυτότητας που εξηγεί γιατί η μελέτη δεν καταχωρήθηκε εκ των προτέρων) .
Ναί
Έχω ακολουθήσει όλες τις κατάλληλες οδηγίες αναφοράς για την έρευνα και έχω ανεβάσει τις σχετικές λίστες ελέγχου για την έρευνα δικτύου EQUATOR και άλλο σχετικό υλικό ως συμπληρωματικά αρχεία, εάν υπάρχουν.
Ναί
Χαρτί σε συλλογή COVID-19 SARS-CoV-2 προεκτυπώσεις από medRxiv και bioRxiv
Necessity of COVID-19 vaccination in previously infected individuals
View ORCID ProfileNabin K. Shrestha, Patrick C. Burke, Amy S. Nowacki, Paul Terpeluk, Steven M. Gordon
ABSTRACT
Background The purpose of this study was to evaluate the necessity of COVID-19 vaccination in persons previously infected with SARS-CoV-2.
Methods Employees of the Cleveland Clinic Health System working in Ohio on Dec 16, 2020, the day COVID-19 vaccination was started, were included. Any subject who tested positive for SARS-CoV-2 at least 42 days earlier was considered previously infected. One was considered vaccinated 14 days after receipt of the second dose of a SARS-CoV-2 mRNA vaccine. The cumulative incidence of SARS-CoV-2 infection over the next five months, among previously infected subjects who received the vaccine, was compared with those of previously infected subjects who remained unvaccinated, previously uninfected subjects who received the vaccine, and previously uninfected subjects who remained unvaccinated.
Results Among the 52238 included employees, 1359 (53%) of 2579 previously infected subjects remained unvaccinated, compared with 22777 (41%) of 49659 not previously infected. The cumulative incidence of SARS-CoV-2 infection remained almost zero among previously infected unvaccinated subjects, previously infected subjects who were vaccinated, and previously uninfected subjects who were vaccinated, compared with a steady increase in cumulative incidence among previously uninfected subjects who remained unvaccinated. Not one of the 1359 previously infected subjects who remained unvaccinated had a SARS-CoV-2 infection over the duration of the study. In a Cox proportional hazards regression model, after adjusting for the phase of the epidemic, vaccination was associated with a significantly lower risk of SARS-CoV-2 infection among those not previously infected (HR 0.031, 95% CI 0.015 to 0.061) but not among those previously infected (HR 0.313, 95% CI 0 to Infinity).
Conclusions Individuals who have had SARS-CoV-2 infection are unlikely to benefit from COVID-19 vaccination, and vaccines can be safely prioritized to those who have not been infected before.
Summary Cumulative incidence of COVID-19 was examined among 52238 employees in an American healthcare system. COVID-19 did not occur in anyone over the five months of the study among 2579 individuals previously infected with COVID-19, including 1359 who did not take the vaccine.
Competing Interest Statement
The authors have declared no competing interest.
Funding Statement
There was no funding for this study.
Author Declarations
I confirm all relevant ethical guidelines have been followed, and any necessary IRB and/or ethics committee approvals have been obtained.
Yes
The details of the IRB/oversight body that provided approval or exemption for the research described are given below:
The study was approved by the Cleveland Clinic Institutional Review Board. A waiver of informed consent and waiver of HIPAA authorization were approved to allow access to personal health information by the research team, with the understanding that sharing or releasing identifiable data to anyone other than the study team was not permitted without additional IRB approval.
All necessary patient/participant consent has been obtained and the appropriate institutional forms have been archived.
Yes
I understand that all clinical trials and any other prospective interventional studies must be registered with an ICMJE-approved registry, such as ClinicalTrials.gov. I confirm that any such study reported in the manuscript has been registered and the trial registration ID is provided (note: if posting a prospective study registered retrospectively, please provide a statement in the trial ID field explaining why the study was not registered in advance).
Yes
I have followed all appropriate research reporting guidelines and uploaded the relevant EQUATOR Network research reporting checklist(s) and other pertinent material as supplementary files, if applicable.
Yes
Paper in collection COVID-19 SARS-CoV-2 preprints from medRxiv and bioRxiv
===========================================================
2 astc-ex991_7.htm EX-99.1
Exhibit 99.1
Certain confidential information contained in this document, marked by brackets and asterisks ([***]), has been omitted pursuant to Item 601(b)(10)(iv) of Regulation S-K, because it (i) is not material and (ii) would be competitively harmful if publicly disclosed.
INVESTIGATOR-INITIATED STUDY AGREEMENT
This Investigator-Initiated Study Agreement (“Agreement”) dated as of the 15th day of March, 2021 (“Effective Date”), is by and between BreathTech Corporation, (“Company”), a wholly owned subsidiary of Astrotech Corporation with offices at 2028 E. Ben White Blvd. #240-9530, Austin, Texas 78741 and the Cleveland Clinic Foundation (“Institution”), an Ohio non-profit corporation with offices at 9500 Euclid Avenue, Cleveland, Ohio 44195, USA. Institution and Company may herein be referred to individually as a “Party” and collectively as the “Parties”.
WHEREAS, Institution and Company entered into a Joint Development and Option Agreement effective as of October 20, 2020 for the development of a rapid breath test for coronavirus (CV) infection or related indicators (the “Rapid Breath Test”), using Company’s mass spectrometry (MS) technology (“JDA”) and prototype interface device (“Study Device”), which is incorporated herein by reference, and this Agreement is a “clinical trial agreement” as referenced in the JDA;
WHEREAS, Institution has the facilities and the personnel with the requisite skills, experience, and knowledge to undertake the Study described herein related to development of the Rapid Breath Test, utilizing the Device; and
WHEREAS, the Study contemplated by this Agreement is of mutual interest and benefit to Institution and Company, and will further the instructional, research and patient objectives of Institution in a manner consistent with its status as a non-profit educational, research and health care institution.
NOW, THEREFORE, in consideration of the premises and mutual promises and undertakings herein contained, the parties hereto agree as follows:
1.DEFINITIONS AND INTERPRETATION
If any terms or provisions of the Agreement conflict with terms or provisions of the JDA, the terms and provisions of the JDA shall control with respect to the development of the device and the Agreement shall control in all other matters, including, but not limited to, those related to the performance of the Study and the Study Data.
“FDA” means the United States (“US”) Food and Drug Administration.
“HIPAA” means the Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996 and its implementing regulations.
“HIPAA Authorization” means a written authorization to use and disclose health information pursuant to HIPAA.
“IRB” means Institution’s institutional review board.
1
Exhibit 99.1
“PHI” means protected health information as defined in HIPAA.
“Protocol” means the protocol for conducting the Study attached hereto as Exhibit A and all subsequent Protocol amendments thereto approved by the IRB.
“Sponsor-Investigator” means an individual who both initiates and conducts the Study, and under whose immediate direction the Study Device is applied or used. The requirements applicable to a Sponsor-Investigator include those applicable to both an investigator and a Company under 21 C.F.R. Part 312.
“Study” means the medical research study (the “Study”) entitled “Breath Analysis to Detect Lung Disease (COVID Breath Study)”, described in detail in the Protocol attached as Exhibit A.
“Study Device” means a device for collection of patients’ breath samples for subsequent analysis via one or more analytical means, including Company’s mass spectrometry (MS) technology, and may include one or more devices (i) provided by Company (“Company Study Device”), (ii) provided by Institution, and/or (iii) obtained from commercial sources (the latter two collectively, “Other Study Device”).
2.STUDY DEVICE
2.1For any Company Study Device to be used or tested in the Study, Company agrees to supply Institution with sufficient supplies of Company Study Device, free of charge, to complete the Study as contemplated by the Protocol. Institution shall hold, store and transport all supplies of Company Study Device in compliance with all applicable federal, state and local statutes and regulations. Institution shall not use Company Study Device supplied by Company except as specified in the Protocol. Institution shall return to Company all unused supplies of Company Study Device, which are owned by Company, at Company’s expense or, with Company’s prior written authorization, may keep or destroy unused Company Study Device in accordance with Institution’s standard procedures. In the latter circumstance, Institution shall certify the completion of destruction in accordance with Institution’s procedures and all federal, state and local statutes and regulations and provide documentation of such destruction to Company.
2.2Institution recognizes that the Company Study Device is a prototype. Company represents and warrants that it has disclosed to Institution all relevant and/or material information concerning the safety, use, and efficacy of the Company Study Device of which it is aware, and that the Company Study Device has been manufactured in accordance with all good manufacturing practices and applicable industry practices.
3.SCOPE AND CONDUCT OF STUDY
3.1Institution agrees to perform the above titled Study in accordance with the Protocol attached to this Agreement and incorporated herein by reference and all subsequent Protocol amendments thereto approved by the IRB. Institution shall ensure that such Study is performed in compliance with all applicable US federal, state, and local statutes and regulations, with all Institutional requirements, and with all Protocol requirements, including those relating to the documentation and submission of information and reports to applicable regulatory entities, including the FDA and IRB.
3.2The Protocol is considered final after it is approved by Institution’s IRB and signed by the Sponsor-Investigator. Thereafter, the Protocol may be amended by Institution as reasonably necessary; provided, however, that Company shall not be obligated to provide any quantity of the Study Device other than as specified in Sections
2
Exhibit 99.1
5 and 6 and related Exhibits of this Agreement. Institution shall promptly provide to Company a copy of any Protocol amendment.
3.3Institution shall be responsible for ensuring that an informed consent form to be used in the conduct of the Study is approved by Institution’s IRB and is compliant with 21 C.F.R. Part 50 and/or 45 C.F.R. Part 46.
3.4The expected and authorized number of Study participants in the Study (“Study Subject(s)”) is set forth in the Protocol.
3.5If Institution is conducting a blinded trial, then Institution agrees to use all reasonable efforts to maintain the blinding of use of the Study Device to collect breath samples. Should a medical emergency occur requiring Sponsor-Investigator to break the code for a specific Study Subject, Sponsor-Investigator agrees to notify Company in the Study report.
3.6Company acknowledges that Institution makes no expressed or implied warranties for any particular result of the Study.
4.SPONSOR-INVESTIGATOR
4.1The Sponsor-Investigator of the study will be Dr. RAED DWEIK, MD, who is an employee of Institution.
4.2The Sponsor-Investigator shall supervise the conduct of the Study to be performed under this Agreement. Institution shall notify Company of any proposed change of the Sponsor-Investigator. If Sponsor-Investigator decides to leave Institution, Company may either consent to the designation of a new Sponsor-Investigator, or attempt to arrange for the transfer of the Study to Sponsor-Investigator’s new institution.
5.STUDY SUPPORT
5.1 Awards and Payments. In consideration of the work to be performed under this Agreement, Company will provide financial support for the Study as set forth in the Budget attached hereto as Exhibit B. All payments shall be made payable to The Cleveland Clinic Foundation and directed to the following address: P.O. Box 931531, Cleveland, Ohio 44193-5006. Each payment voucher should reflect the Company's name, Protocol Number, and name of the Sponsor-Investigator. Institution's Federal Tax Identification Number is: 34-0714585.
6.LEGAL AND REGULATORY COMPLIANCE
6.1Institution and Sponsor-Investigator agree to comply with all applicable US federal, state and local statutes and regulations, including, but not limited to, the requirements of 21 C.F.R. Parts 50, 56 and 812, in its performance of activities under this Agreement.
6.2Institution represents that it has obtained or will obtain, and will continue to maintain for the term of the Agreement, all licenses, authorizations, approvals and reviews required by any federal, state or local governmental authority for performance of any activities under this Agreement.
6.3HIPAA Compliance
6.3.1Protected Health Information. Institution shall comply with applicable laws and regulations, as amended from time to time, including without limitation, HIPAA with respect to the collection, use, storage, and disclosure of PHI. If required by the Protocol, Institution will obtain a HIPAA Authorization and a written informed consent for each Study Subject. Institution shall inform each Subject or their legal representative that the Study Device is being used for clinical investigation, and shall obtain informed consent from each Subject or their legal representative. The HIPAA Authorization may be incorporated into the informed consent document or handled as a separate document.
3
Exhibit 99.1
6.3.2Disclosure and Use of PHI by Company. To the extent permitted by the HIPAA Authorization and the IRB, Institution may provide PHI to the Company. Company shall collect, use, store, access, and disclose PHI collected from Study Subjects only for purposes related to the Study and only as permitted by the IRB approved informed consent form and/or HIPAA Authorization obtained from a Study Subject. Company shall not attempt to identify, or contact, any Study Subjects unless expressly permitted by the informed consent form and HIPAA Authorization.
6.3.3Except for PHI provided in connection with a HIPAA Authorization, Company shall treat all PHI disclosed as part of the data reporting of the Study or any monitoring or audit function as strictly confidential and in accordance with all applicable federal, state or local laws, and regulations governing confidentiality and privacy of individually identifiable health information, including HIPAA.
6.4Debarment and Disqualification. By signing this Agreement, each party hereby represents and warrants that it has not been debarred, suspended, excluded, or otherwise determined to be ineligible to participate in Unites States federal health care programs (collectively, “Debarred”) and agrees not to engage or assign any employee, agent or contractor (“Agent”) to perform services under this Agreement who has been Debarred. Each party has the right to automatically terminate this Agreement immediately in the event that a party or an Agent is Debarred. Accordingly, each party shall provide the other party with immediate notice if during the term of this Agreement the party (i) receives notice of action or threat of action with respect to its Debarment; or (ii) becomes Debarred.
6.5Adverse Device Experience and Other Reporting.
6.5.1As applicable, Institution shall notify the IRB and Company as soon as possible, but in no event later than ten (10) business days after Investigator first learns of the unanticipated adverse device effect as required by 21 CFR 812.
6.5.2During and for a period of at least two years after the completion of the Study, Company shall promptly report to Institution and Sponsor-Investigator any information that could affect the health or safety of past or current Study Subjects, affect Study subjects willingness to continue participation in the Study or influence the conduct of the Study, including but not limited to the Study results and other information learned about the Study Device. In each case, the Sponsor-Investigator and Institution shall be free to communicate these findings to each Study Subject and the IRB.
6.6.Record Keeping/Record Retention
6.6.1Study Data. During the course of the Study, Institution and/or Sponsor-Investigator will collect certain data and information, as specified in the Protocol or otherwise required by applicable law (“Study Data”). Study Data shall not include Study Subject’s medical records, billing records, ordinary business records or original source documentation as defined by ICH GCP E6 (collectively, “Source Documents”) but information therefrom may be included in Study Data. Institution will ensure accurate and timely collection, recording, and submission of Study Data. When applicable, Institution shall ensure that Sponsor-Investigator signs a statement
4
Exhibit 99.1
in each Study Subject’s case report form attesting to Sponsor-Investigator’s review of the Study Data, and attesting that the Study Data is an accurate accounting of the treatment, care, and events surrounding the Study Subject’s involvement in the Study.
6.6.2Ownership of Study Data. Subject to Company’s non-exclusive license that permits certain uses of Study Data (see Section 6.6.3, below), Institution is the exclusive owner of all Study Data and Source Documents.
6.6.3.Non-Exclusive License to Study Data. Institution grants Company a fully paid up, limited, royalty free, non-exclusive, non-sublicensable license to use de-identified Study Data for Company’s internal research and development purposes contemplated under the JDA. Company will: (i) not re-identify, or attempt to re-identify, or allow to be re-identified, any patients or individuals who are the subject of the de-identified Study Data, or their relatives, family or household members; (ii) not link any other data elements to the de-identified Study Data without obtaining certification that the de-identified Study Data shall remain de-identified; (iii) implement and maintain appropriate data security and privacy policies, procedures and associated physical, technical and administrative safeguards to assure that de-identified Study Data is accessed only by authorized personnel; (iv) promptly report to Institution any use or disclosure of the de-identified Study Data not provided for herein of which it becomes aware; (v) not use or further disclose the de-identified Study Data other than as permitted or required herein or as required by law; and (vi) assure that all personnel or parties with access to the de-identified Study Data agree to abide by all of the foregoing conditions.
6.6.4Company Data. In connection with the Study and the use of the Study Device, Company may collect or generate certain analytical data and information as specified in the Protocol (“Company Data”). Subject to the terms of informed consent and HIPAA Authorization (if applicable), Company shall own all such Company Data and may use it for all lawful purposes in a manner consistent with the HIPAA Authorization, this Agreement and the JDA. Company agrees to promptly provide any Company Data to Institution that are required by the Protocol for the performance of the Study, and to implement and maintain appropriate data security and privacy policies, procedures and associated physical, technical and administrative safeguards to assure that Company Data are accessed only by authorized personnel and used in a manner consistent with the HIPAA Authorization. Institution shall be permitted to use Company Data for (i) its publications purposes as described below; (ii) its internal research, educational, or patient care purposes; and (iii) to comply with any federal, state or local government laws or regulations and this Agreement. For the avoidance of doubt, Company shall not generate or collect any data or information in connection with and/or related to this Study that is not specified in either the Protocol or the JDA.
6.6.5Institution will retain each Subject’s Study records, which include the Institution’s copies of all Study Data and Company Data as well as relevant source documents (collectively, “Study Records”), under storage conditions conducive to their stability and protection, for a period of time required by law.
6.7Inspections. Institution shall promptly notify Company if the FDA or any other regulatory authority inspects, requests an inspection, makes written or oral inquiries regarding the Study, or requests the suspension, termination or material alteration of the Study. Institution shall promptly notify Company of any violation or deficiency noted by FDA or any other regulatory agency directly related to the Study. Institution shall provide Company with a copy of all materially relevant correspondence between Institution and the FDA or any regulatory authority to the extent pertaining to activities undertaken pursuant to this Agreement, purged of confidential information that is unrelated to the activities under this Agreement.
6.8Applicable Laws. By entering into this Agreement, the Parties specifically intend to comply with all applicable laws, rules and regulations, including, but not limited to: (i) the federal anti-kickback statute (42 U.S.C. §1320a-7b) and the related safe harbor regulations and (ii) the Limitation on Certain Physician Referrals, also referred to as the “Stark Law” (42 U.S.C. §1395nn); (iii) The Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (21 U.S.C. §§ 301 et seq.); (iv) the Public Health Service Act (42 U.S.C. § 201 et seq.); (v) the Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996 and the Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act (collectively, “HIPAA”); (vi) all applicable anti-corruption laws, including the United States Foreign Corrupt Practices Act of 1977 and the UK Bribery Act of 2010, as each may be amended, or any rules and regulations thereunder; (vii) any and all applicable U.S. export control laws and regulations, as well any and all embargoes and/or other restrictions imposed by the Treasury Department’s Office of Foreign Asset Controls; and (viii) all comparable state and local laws and regulations relating to the conduct of the Study.
5
Exhibit 99.1
6.8.1No Referral. No part of any consideration paid hereunder is a prohibited payment for the recommending or arranging for the referral of business or the ordering of items or services; nor are the payments intended to induce illegal referrals of business. In the event that any part of this Agreement is determined to violate federal, state, or local laws, rules, or regulations, the Parties agree to negotiate in good faith revisions to the provision or provisions which are in violation. In the event the Parties are unable to agree to new or modified terms as required to bring the entire Agreement into compliance, either Party may terminate this Agreement on sixty (60) days written notice to the other Party.
7.CONFIDENTIALITY
7.1Section 4 of the JDA is hereby incorporated by reference and extended to confidential and proprietary information exchanged under or in connection with this Agreement.
8.INTELLECTUAL PROPERTY AND PUBLICATIONS
8.1Inventions. All rights, title and interests in and to any inventions, improvements, discoveries, methods, operations, formulas, copyrights, ideas, developments, know-how or other intellectual property rights that are conceived or reduced to practice, whether or not patentable, during the performance of the Study shall be determined and governed in accordance with the JDA.
8.7Publication Rights. Any publications relating to the Study under this Agreement shall be made in accordance with Section 4.6 of the JDA.
9.Use of a Party's Name.
9.1General Use Restrictions. Neither party will, without the prior written consent of the other party, use in advertising, publicity, marketing, press release, or otherwise, the name, abbreviation, trademark, logo, symbol, image, likeness or other identifying intellectual property of the other Party or the other party's employee or agent. The use of Institution’s name, trademark, logo, symbol, image or the like shall require written permission from Cleveland Clinic Foundation’s Corporate Communications Executive Director.
9.2.Exceptions. Institution may acknowledge the Company’s support, including but not limited to financial support as may be required by academic journals, professional societies, funding agencies, and applicable regulations. Additionally, notwithstanding anything herein to the contrary, Institution shall have the right to post Company’s name, the Study title, and the Study period, and funding amount, on Institution publicly accessible lists of research conducted by the Institution. If applicable, Institution may identify Company, by name only, in association with a listing of the Protocol in the National Institutes of Health (NIH) Clinical Trials Data
6
Exhibit 99.1
Bank, other equivalent publicly available listings of ongoing clinical trials. Company may acknowledge the existence of the Study and the collaboration with Institution under the JDA, for purposes of complying with Company’s SEC disclosure requirements and/or non-public communications with potential investors, partners or funding agencies, provided such use is in a “matter of fact” manner and does not imply an endorsement or promotion of Company, its affiliates, subsidiaries, parent corporations or any of their respective products.
10.INDEMNIFICATION AND LIMITATIONS ON LIABILITY
10.1Each PARTY (as an “Indemnitor”) agrees to indemnify, defend, and hold harmless the other PARTY, and the other PARTY’s students, employees, trustees, officers, affiliates, and agents (collectively, the “Indemnitees”) from and against any and all third-party claims, suits, actions, investigations, proceedings and related costs and expenses, and all damages, costs, penalties, and expenses, including reasonable attorneys’ fees (“Claims”), which may be sustained or incurred by any of the Indemnitees based on or arising out of (i) the negligence, willful misconduct or intentional omission of Indemnitor or its representative or (ii) the breach of this Agreement or applicable law by an Indemnitor or its representative, except to the extent such Claim is attributable to the negligence, willful misconduct or intentional omission of the Indemnitee. Upon becoming aware of a Claim, an Indemnitee shall promptly notify the Indemnitor in writing as to (i) the nature of the Claim asserted and (ii) the commencement of any suit or proceeding brought to enforce any such Claim. A failure to promptly notify the Indemnitor of the foregoing shall serve to reduce the indemnity rights of the Indemnitee only to the extent that such delay or failure to promptly notify the Indemnitor actually prejudiced the Indemnitor’s defense of the claim. The Indemnitor shall be entitled to assume and control the defense of any such suit or proceeding and the Indemnitee shall cooperate and be entitled to reasonably consult with the Indemnitor and retained counsel with respect to such defense. If the Indemnitor elects to assume any such defense, the Indemnitor shall not be liable for any legal or other expenses subsequently incurred directly by the Indemnitee in connection with such defense. The Indemnitor may not settle any claims for which the Indemnitor is indemnifying the Indemnitee without the Indemnitee’s prior written consent, such written consent not to be unconditionally withheld, conditioned or delayed, provided, however, if such settlement may be accepted if said settlement includes a full release of all claims against the Indemnitee without an admission of fault or liability and is limited to monetary damages. So long as the Indemnitor is conducting the defense of the claim for liability in accordance with this Paragraph 10.1, the Indemnitee will not consent to the entry of any judgment or enter into any settlement with respect to the claim without the prior written consent of the Indemnitor.
10.2 Institution and Company each represent and warrant that they have a general liability and/or malpractice insurance program for themselves and their employees, officers, directors, trustees and agents (on either an indemnity or self-insured basis). The parties agree that such coverage shall be in an amount not less than $[***] per occurrence, $[***] aggregate and, upon request of the other party, agrees to furnish evidence of insurance acceptable to the other Party indicating the required coverage. Company agrees to give Institution at least thirty (30) days prior written notice in the event of any material, adverse change in such insurance. For avoidance of doubt, limits required under this section may be met by a combination of primary and excess policies.
10.3Neither party hereto shall have any liability to the other party for any special, indirect, consequential or punitive damages of any kind, including but not limited to, loss of profits arising in any manner from this Agreement regardless of the foreseeability thereof.
11.Disclaimer of Warranties.
11.1EXCEPT AS EXPRESSLY PROVIDED FOR HEREIN, NEITHER INSTITUTION NOR COMPANY MAKES ANY WARRANTIES, EXPRESS OR IMPLIED, CONCERNING THE STUDY
7
Exhibit 99.1
DEVICE, AN INVENTION OR THE RESULTS OF THE STUDY OR THE MERCHANTABILITY OR FITNESS FOR A PARTICULAR PURPOSE OF SUCH STUDY DEVICE OR RESULTS, AND INSTITUTION FURTHER DOES NOT MAKE ANY WARRANTIES WITH REGARD TO THE FREEDOM FROM PATENT, TRADEMARK, OR COPYRIGHT INFRINGEMENT, INFORMATIONAL CONTENT, INTEGRATION, OR THEFT OF TRADE SECRETS AND DOES NOT ASSUME ANY LIABILITY HEREUNDER FOR ANY INFRINGEMENT OF ANY PATENT, TRADEMARK, OR COPYRIGHT ARISING FROM THE USE OF STUDY DATA OR INVENTIONS. No warranties made or to be made by Company shall directly or indirectly by implication obligate in any way Institution, any of its trustees, officers, directors, employees, or agents.
12.Notices. Unless otherwise agreed to in this Agreement, any notice, request or other communication required to be given pursuant to the provisions of this Agreement shall be in writing and shall be deemed to be given when delivered in person or five business days after being deposited in the United States mail, postage prepaid, certified, return receipt requested, or two business days after being deposited with an internationally recognized overnight courier, return receipt requested, or one business day after being faxed, to the parties addressed as follows:
Institution:
The Cleveland Clinic Foundation
9500 Euclid Avenue
Cleveland, OH 44195
Attn: Andrea Rice (Mail code: A90)
Phone: 216 445-1202
With a copy to:
Law Department - (Mail Code: AC321)
Attn: Research Contracts
The Cleveland Clinic Foundation
3050 Science Park Drive
Beachwood, OH 44122
Phone: 216-448-0200
Company:
BreathTech Corporation
2028 E. Ben White Blvd. #240-9530
Austin, TX 78741
Attn: Raj Mellacheruvu, Chief Operating Officer
Either party may change its address or fax number by giving the other party written notice, delivered in accordance with this provision. Any party may send any notice or other communication hereunder to the intended recipient at the address set forth above using any other means (including personal delivery or electronic mail), but no such notice, request, demand, claim, or other communication shall be deemed to have been duly given unless and until it actually is received by the intended recipient set forth above.
8
Exhibit 99.1
13.TERM AND TERMINATION
13.1This Agreement shall remain in effect until all work under this Agreement has been completed, unless it is terminated earlier in accordance with the terms of this Agreement. If the Study cannot be initiated or is suspended because of IRB disapproval, this Agreement will terminate.
13.2Either party may terminate this Agreement for any reason upon thirty (30) days prior written notice to the other. Promptly upon receiving a notice of termination from Company or upon issuing a notice of termination, Institution shall cease all Study activities as soon as possible in accordance with good medical practice. Within thirty (30) days after the effective date of termination, Institution shall transmit to Company a Study report prepared by Institution covering the period prior to the effective date of termination and coordinate the return or destruction of all unused Study Device belonging to Company in accordance with Section 5.2. In addition, Institution shall provide Company with a written itemized statement of all work performed by Institution in connection with the terminated Agreement. Company agrees to promptly provide any Company Data that may not have been previously provided to Institution
13.3Upon termination of this Agreement, Sections 2.3, 5, 7, 8, 9, 10, and 11 shall survive as does any other provision in this Agreement that by its nature and intent remains valid after the term of the Agreement.
14.MISCELLANEOUS
14.1Independence of Parties. In making and performing this Agreement, the parties act and shall act at all times as independent entities and nothing contained in this Agreement shall be construed or implied to create an agency, partnership or employer and employee relationship between Company and Institution, Sponsor-Investigator, or Institution’s officers, trustees, directors, employees, consultants or agents. Except as specifically provided herein, at no time shall either party make commitments or incur any charges or expenses for or in the name of the other party.
14.2Governing Law. All matters arising under or relating to this Agreement are governed by the laws of the State of Delaware, without regard to any principle of conflict or choice of laws that would cause the application of the laws of any other jurisdiction. The Parties consent to the exclusive jurisdiction and venue of state and federal courts of Delaware for all disputes arising under this Agreement.
14.3Waiver. The failure of a party to enforce any breach or provision of this Agreement shall not constitute a continuing waiver of such breach or provision and such party may at any time thereafter act upon or enforce such breach or provisions of this Agreement. Any waiver of breach executed by either party shall affect only the specific breach and shall not operate as a waiver of any subsequent or preceding breach.
14.4Authority to Enter Agreement. Each party represents and warrants to the other party that this Agreement has been duly authorized, executed and delivered and that the performance of its obligations under this Agreement does not conflict with any order, law, rule or regulation or any agreement or understanding by which such party is bound.
14.5Further Instruments and Acts. Each party shall execute and deliver such further instruments and do such further reasonable acts and things as reasonably may be required to carry out the intent and purpose of this Agreement.
9
Exhibit 99.1
14.6Assignment. This Agreement may not be assigned by either party without the prior written consent of the other party. Any such assignment shall be void.
14.7Entire Agreement. This Agreement contains the entire understanding of the parties with respect to the subject matter hereof and supersedes all other verbal and written agreements, representations and warranties to the extent that they are not included herein. This Agreement may be modified only by written amendment signed by both parties. This Agreement shall become binding when any one or more counterparts hereof, individually or taken together, bears the signature of each of the parties hereto. This Agreement may be executed in any number of counterparts, each of which shall be an original as against the party whose signature appears thereon, but all of which taken together shall constitute but one and the same instrument. If any clause or provision of this Agreement is declared invalid or unenforceable by a court of competent jurisdiction or an arbitrator, such provision shall be severed and the remaining provisions of the Agreement shall continue in full force and effect. The parties shall use their best efforts to agree upon a valid and enforceable provision as a substitute for the severed provision, taking into account the intent of this Agreement.
14.8Force Majeure. Failure of either party to perform its obligations under this Agreement (except the obligation to make payments) shall not subject such party to any liability or place it in breach of any term or condition of this Agreement to the other party if such failure is caused by any cause beyond the reasonable control of such nonperforming party, including without limitation acts of God, fire, terrorism, explosion, flood, drought, war (whether or not war is declared), riot, sabotage, embargo, strikes or other labor trouble, failure in whole or in part of suppliers to deliver on schedule materials, equipment or machinery, interruption of or delay in transportation, a national health emergency or compliance with any order or regulation of any government entity acting with color of right.
14.9Mutual Drafting. This Agreement shall be construed as if drafted jointly by the parties hereto and no presumption or burden of proof shall arise favoring or disfavoring any party by virtue of the authorship of any provision of this Agreement.
14.10Non-profit Status. The parties recognize that The Cleveland Clinic Foundation is a non-profit, tax-exempt organization and agree that this Agreement will take into account and be consistent with the Institution’s tax-exempt status. If any part or all of this Agreement is determined to jeopardize the overall tax-exempt status of the Institution and/or any of its exempt affiliates, Institution will have the right to terminate this Agreement immediately.
14.11Headings, Gender and Person. All section headings and captions contained in this Agreement are for convenience of reference only, do not form a part of this Agreement and shall not affect in any way the meaning or interpretation of this Agreement. Words used herein, regardless of the number and gender specifically used, shall be deemed and construed to include any other number, singular or plural, and any other gender, masculine, feminine, or neuter, as the context requires. Any reference to a “person” herein shall include any individual, firm, corporation, partnership, trust, governmental authority or body, association, unincorporated organization or any other entity.
œ Signature page follows
10
Exhibit 99.1
IN WITNESS WHEREOF, each party has caused this Agreement to be signed by its duly authorized officer as of the day and year written above.
BreathTech CorporationTHE CLEVELAND CLINIC FOUNDATION
/s/ Eric Stober | | /s/ Serpil Erzurum |
Signature | | Signature |
| | |
Eric Stober | | Serpil Erzurum, MD |
Name | | Name |
| | |
CFO | | Chair: Lerner Research Institute |
Title | | Title |
| | |
Mar 31, 2021 | | 3/26/2021 |
Date | | Date |
| | |
| | |
| | Acknowledged (Not a signatory): Sponsor-Investigator: |
| | |
| | /s/ Raed Dweik |
| | Signature |
| | |
| | Raed Dweik, MD |
| | Name |
| | |
| | Sponsor-Investigator |
| | Title |
| | |
| | 03/30/2021 |
| | Date |
11
Exhibit 99.1
EXHIBIT A
Protocol (v 1.4 Nov 23, 2020)
Breath Analysis to Detect Lung Disease
(COVID Breath Study)
Principal Investigator:Raed A. Dweik, MD
Co-Investigators: | David Grove, PhD |
Nabin K. Shrestha, MD
Francisco Marco Canosa, MD
Sponsor:BreathTech, a subsidiary of Astrotech
Specific Aims:
Breath analysis offers a window into lung physiology and disease; exhaled breath testing is becoming an increasingly important non-invasive diagnostic method that can be used in the evaluation of health and disease states in the lung and beyond. Previous and ongoing research by us in the Respiratory Institute resulted in several major contributions to the understanding of the field of exhaled breath analysis. This includes the clarification of the role of nitric oxide (NO) in the pathobiology, diagnosis and monitoring of asthma and pulmonary hypertension, the use of newer sensor technologies like the electronic nose and sensor arrays for breath analysis to detect lung cancer, and analysis of exhaled volatile organic compounds (VOCs) in lung and systemic diseases.
This protocol is meant to build on these successes and expand the application of breath analysis to take advantage of existing and new technologies.
Our main goal is to collect and study the gaseous portion of exhaled breath for markers of lung and systemic disease. This has the potential to provide a non-invasive method of monitoring and studying lung and systemic diseases as well as normal metabolic processes.
Aim 1: Collect and compare exhaled breath from individuals with a positive COVID-19 PCR test to controls with negative COVID-19 PCR test results.
Aim 2: Analyze exhaled breath for different volatile organic compounds. Analysis will be correlated to the different disease states.
Background and Significance:
With each breath we exhale, thousands of molecules are expelled in our breath and each one of us has a “breathprint” that can tell a lot about his or her state of health. While this may be a novel concept to some, it should not be to people in medicine. For one can argue that the field of breath analysis is as solid as the field of medicine itself. Hippocrates described fetor oris and fetor hepaticus in his treatise on breath aroma and disease, Lavoisier and Laplace in 1784 showed that respiration consumes oxygen and eliminates carbon dioxide, Nebelthau in mid 1800s showed that diabetics emit breath acetone, and Anstie in 1874 isolated ethanol from breath (which is the basis of breath alcohol testing today).
12
Exhibit 99.1
The end of the 20th century and the beginning of the 21st century, however, have arguably witnessed a revolution in our understanding of the constituents of exhaled breath and the development of the field of breath analysis and testing. A major breakthrough in the scientific study of breath started in the 1970s when Linus Pauling demonstrated that there is more to exhaled breath than the classic gases of nitrogen, oxygen, carbon dioxide and water vapor, a lot more. Based on gas-liquid partition chromatography analysis, Linus Pauling reported the presence of 250 substances in exhaled breath. With modern mass spectrometry (MS) and gas chromatography mass spectrometry (GC-MS) instruments, we can now identify more than 5000 unique substances in exhaled breath. These substances include elemental gases like nitric oxide and carbon monoxide and a multitude of volatile organic compounds. Exhaled breath also carries aerosolized droplets that have other compounds dissolved in them as well.
We now have the technology to test for many of these components. Thanks to major breakthroughs in new technologies (infrared, electrochemical, chemiluminescence, and others) and the availability of desktop mass spectrometers, the field of breath analysis has made considerable advances in the 21st century. Several methods are now in clinical use or about ready to enter that arena. There are currently commercially available analyzers that can measure NO levels in exhaled breath to the parts per billion (ppb) range and carbon monoxide to the parts per million (ppm) range. Desktop mass spectrometers can measure volatile compounds on breath down to the parts per trillion (ppt) range. Aerosolized droplets in exhaled breath can be captured by a variety of methods and analyzed for a wide range of biomarkers form metabolic end products to proteins to a variety of cytokines and chemokines and the possibilities continue to expand. A major hurdle in this field as it transitions from the laboratory to clinical testing is the standardization of sample collection methods. To advance in this area, there has to be a close collaboration between technical experts on one side who typically have a device looking for clinical indication and the medical experts who have a clinical problem looking for a test/biomarker that can be helpful in diagnosis or monitoring.
One great example of how the collaboration between medical and technical professionals has resulted in a clinically useful tool is the measurement of exhaled nitric oxide (NO) in exhaled breath for monitoring airway inflammation in asthma. The advent of chemiluminescence analyzers in the early 1990s allowed the detection of low (ppb) levels of NO in exhaled breath. This was quickly followed by the observation that patients with asthma had higher than normal levels of NO in their exhaled breath that was later linked to eosinophilic airway inflammation. In 2003 the FDA approved the first desktop NO analyzer for monitoring airway inflammation in asthma. The use of exhaled NO in monitoring asthma is useful for several reasons. It is non-invasive, it can be performed repeatedly, and it can be used in children and patients with severe airflow obstruction where other techniques are difficult or not possible to perform. Exhaled NO may also be more sensitive than currently available tests in detecting airway inflammation which may allow more optimum therapy.
In a small study, VOC analysis was shown to differentiate between patients with and without COVID-19, using gas chromatography and either mass spectrometry (GC-MS) or ion mobility spectrometry with areas under the ROC curve of 0.87 and 0.91 at the two study sites (1).
Thus, as breath analysis offers a window into lung physiology and disease, exhaled breath testing
13
Exhibit 99.1
is becoming an increasingly important non-invasive diagnostic method that can be used in the evaluation of health and disease states in the lung and beyond. This protocol aims to build and expand on our ongoing expertise in this area of breath testing, applying the technology to diagnosis of COVID-19. The ability to detect viral diseases, such as COVID-19, in breath may allow for early detection of illness prior to symptom onset. This may have applications as a non-invasive, fast result, screening tool. The purpose of this study is to determine if COVID-19 can be diagnosed by analysis of volatile compounds in a patient’s breath.
Methods:
Study Design
This is an observational prospective cohort study.
Subject Enrollment and Characterization:
This protocol will study patients with COVID-19, defined as individuals who have a positive COVID-19 PCR test, and compare them to non-COVID controls. Research subjects (both COVID positive and controls) will be enrolled from the inpatient population and will meet all inclusion and none of the exclusion criteria as defined below.
A daily listing of COVID-19 tests done for patients hospitalized at Cleveland Clinic Main Campus will be obtained. Subjects with positive test results will be approached for inclusion. For each COVID-19 subject enrolled, a control subject will be selected from among those with negative test results trying to match characteristics to the COVID-19 positive subject in the following order of preference: same nursing floor, same gender, age within 10 years, BMI within 5. The identified subjects and controls will be approached for inclusion in the study. Informed consent will be obtained for those willing to participate. COVID consent guidance and all personal protective equipment guidelines will be followed.
Inclusion Criteria:
- Hospitalized within preceding 48 hours.
- Documented COVID-19 PCR test.
- Age 18 years or greater.
Exclusion Criteria:
- -Unable to understand or sign an informed consent.
- Individual’s refusal to participate.
- Inability to perform the exhaled breath analysis maneuvers.
Sample Collection:
Exhaled breath collection will be performed according to standard methods, many of which we have been involved in standardizing at the national level. Breath samples will be collected from each subject with COVID-19 on up to five (5) separate occasions, once on the day of consent and at four (4) other time points. These time points will be separated by at least one (1) day, will occur only on weekdays, and will be required to be collected within 10 days of the first collection. Breath samples will be collected twice per control subject, separated by at least one (1) day. Breath samples will only be collected while subjects are hospitalized. One or more
14
Exhibit 99.1
types of collection devices will be used to collect breath samples.
Exhaled gas levels can be measured off-line and/or online according to American Thoracic Society (ATS) and European Respiratory Society (ERS) guidelines devised and standardized mainly for exhaled nitric oxide measurements (2-7).
In this protocol, we will be collecting all breath samples using the offline method. In the offline method, exhaled gas is collected by having the individuals inhale to TLC followed by exhaling into a collection vessel with a mouthpiece at a constant flow. This is essentially a normal exhaled breath at a comfortable flow rate. The measurements can also be performed with or without a 15-second inspiratory breath hold at TLC.
Study participants may be asked to complete a mouth rinse with water prior to the exhaled breath collection to eliminate mouth sources of certain volatile organic compounds.
We have been performing all these procedures for many years as part on several ongoing studies in patients with asthma, emphysema, pulmonary hypertension, lung cancer, renal failure, heart failure, liver cirrhosis and other diseases as well as in healthy controls. We have not encountered any significant adverse events.
Clinical Variables:
In addition to the exhaled breath collection, the following information will be collected from subjects’ electronic medical records: date of birth, gender, BMI, hospital admission date, dates and results of COVID PCR test(s), medications (including steroids, remdesivir, convalescent plasma, monoclonal antibodies), need for oxygen supplementation, existing diseases / co-morbidities (e.g. chronic lung disease, diabetes mellitus, chronic liver disease, chronic kidney disease), current pregnancy status (for women), smoking status, laboratory results (including CBC, CMP, CRP). For subjects with COVID-19: date of onset of symptoms will be collected as well as dates of ICU admission, mechanical ventilation, discharge date, and death, where applicable. For subjects without COVID-19, whether the patients were or were not in contact isolation at the time of sample collection, will be recorded. We will not collect blood for research-only analyses.
Data will be stored in the Cleveland Clinic instance of REDCap. All data variables are identified in the REDCap data dictionary, attached separately. Any data shared externally will be done so under an appropriate study or data use agreement.
Sample Analysis:
Because we are using the offline sample collection method, the sample analysis part does not directly involve the study participant. Samples will be analyzed on the same day as collection. While the sample collection described above is standardized, the analysis part may be performed on different instruments utilizing different technologies. For this study, we are searching for molecular markers that may be associated with diseases. Because this is a constantly evolving process, the analytical instrumentation we will use to analyze exhaled gases collected from study participants is rapidly changing. The methods that may be used include: gas chromatography, mass spectroscopy, colorimetry, infrared technology, photo multiplier technology, micro sensor technology, electronic nose technology, electronic tongue technology, chromatography, or
15
Exhibit 99.1
spectroscopy. Samples collected for this study may be analyzed on multiple testing modalities, including a system designed by Astrotech Corporation.
The samples are processed in a system at high temperatures that are not conducive to live virus, therefore any off gases produced after processing would not be considered infectious. All universal pandemic precautions will be followed and Institutional Biosafety Committee (IBC) approval will be in place for all testing and residual sample disposal.
Statistical Analysis:
Due to the exploratory nature of this proposal and the multitude of substances that can be analyzed in exhaled breath, the exact number of participants cannot be determined with certainty. Based on our previous data with breath testing for exhaled NO in asthma, a total size of [***] breath samples will have enough power to develop a prediction model. We consider a repeated measures design: one subject may provide multiple samples over separate days during their inpatient stay. In order to allow for enough samples for analysis, allowing for loss due to inability to obtain follow-up samples, and inadequate quality of collected breath samples, we will enroll [***] subjects with COVID-19 and [***] control subjects to allow us to obtain up to [***] breath samples.
The study variables will be described using sample median with interquartile range, or number with proportion as appropriate. The study group will be divided into two groups based upon the presence of COVID-19. Categorical variables are compared using the Pearson’s chi-square test whereas continuous variables are compared using nonparametric Mann-Whitney U test. Various statistical and machine learning techniques will be explored to distinguish between breath samples from subjects with and without COVID-19 infection, including support vector machine, gradient boosting, logistic regression, random forests, and neural networks. Model performance will be validated using [***].
16
Exhibit 99.1
References:
1. | Ruszkiewicz DM et al. Diagnosis of COVID-19 by analysis of breath with gas chromatography-ion mobility spectrometry – a feasibility study. EClinical Medicine 2020; https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100609 |
2. | 2005. (Dweik RA, contributing author). ATS/ERS Recommendations for Standardized Procedures for the Online and Offline Measurement of Exhaled Lower Respiratory Nitric Oxide and Nasal Nitric Oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med 171(8):912-930. |
3. | Dweik, R. A. 2001. The promise and reality of nitric oxide in the diagnosis and treatment of lung disease. Cleve Clin J Med 68(6):486, 488, 490, 493. |
4. | Dweik, R. A., S. A. Comhair, B. Gaston, F. B. Thunnissen, C. Farver, M. J. Thomassen, M. Kavuru, J. Hammel, H. M. Abu-Soud, and S. C. Erzurum. 2001. NO chemical events in the human airway during the immediate and late antigen-induced asthmatic response. Proc Natl Acad Sci U S A 98(5):2622-7. |
5. | Dweik, R. A., F. H. Guo, K. Uetani, and S. C. Erzurum. 1997. Nitric oxide synthase in the human airway epithelium. Zhongguo Yao Li Xue Bao 18(6):550-2. |
6. | Dweik, R. A., D. Laskowski, H. M. Abu-Soud, F. Kaneko, R. Hutte, D. J. Stuehr, and S. C. Erzurum. 1998. Nitric oxide synthesis in the lung. Regulation by oxygen through a kinetic mechanism. J Clin Invest 101(3):660-6. |
7. | Dweik, R. A., D. Laskowski, M. Ozkan, C. Farver, and S. C. Erzurum. 2001. High levels of exhaled nitric oxide (NO) and NO synthase III expression in lesional smooth muscle in lymphangioleiomyomatosis. Am J Respir Cell Mol Biol 24(4):414-8. |
8. | Guo, F. H., S. A. Comhair, S. Zheng, R. A. Dweik, N. T. Eissa, M. J. Thomassen, W. Calhoun, and S. C. Erzurum. 2000. Molecular mechanisms of increased nitric oxide (NO) in asthma: evidence for transcriptional and post-translational regulation of NO synthesis. J Immunol 164(11):5970-80. |
9. | Guo, F. H., K. Uetani, S. J. Haque, B. R. Williams, R. A. Dweik, F. B. Thunnissen, W. Calhoun, and S. C. Erzurum. 1997. Interferon gamma and interleukin 4 stimulate prolonged expression of inducible nitric oxide synthase in human airway epithelium through synthesis of soluble mediators. J Clin Invest 100(4):829-38. |
10. | Kaneko, F. T., A. C. Arroliga, R. A. Dweik, S. A. Comhair, D. Laskowski, R. Oppedisano, M. J. Thomassen, and S. C. Erzurum. 1998. Biochemical reaction products of nitric oxide as quantitative markers of primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 158(3):917-23. |
11. | Khatri, S. B., M. Ozkan, K. McCarthy, D. Laskowski, J. Hammel, R. A. Dweik, and S. C. Erzurum. 2001. Alterations in exhaled gas profile during allergen-induced asthmatic response. Am J Respir Crit Care Med 164(10 Pt 1):1844-8. |
12. | Ozkan, M., R. A. Dweik, D. Laskowski, A. C. Arroliga, and S. C. Erzurum. 2001. High levels of nitric oxide in individuals with pulmonary hypertension receiving epoprostenol therapy. Lung 179(4):233-43. |
13. | Khatri, S. B., J. Hammel, M. S. Kavuru, S. C. Erzurum, and R. A. Dweik. 2003. Temporal association of nitric oxide levels and airflow in asthma after whole lung allergen challenge. J Appl Physiol 95(1):436-40; discussion 435. |
14. | Machado, R. F., J. K. Stoller, D. Laskowski, S. Zheng, J. A. Lupica, R. A. Dweik, and S. C. Erzurum. 2002. Low levels of nitric oxide and carbon monoxide in alpha 1-antitrypsin deficiency. J Appl Physiol 93(6):2038-43. |
17
Exhibit 99.1
15. | Ozkan, M., and R. A. Dweik. 2001. Nitric Oxide and Airway Reactivity. Clinical Pulmonary Medicine 8(4):199-206. |
16. | Dweik, R. A., and S. C. Erzurum. 1999. Effects of nitric oxide and cyclic GMP on smooth muscle cell proliferation. In M. J, editor. In: LAM and other diseases characterized by smooth muscle cell proliferation (Lung biology in health and disease series). Marcel Dekker, New York. 333-349. |
17. | Dweik, R. A., and S. C. Erzurum. 2003. Regulation of nitric oxide (NO) synthases and gas phase NO by oxygen. In N. Marczin, S. A. Kharitonov, M. H. Yacoub and P. J. Barnes, editors. Disease Markers in Exhaled Breath (Lung Biology in Health and Disease). Marcel Dekker, Inc., New York, NY. 235-46. |
18. | Dweik, R. A. 2002. Nitric oxide production in the lung and its regulation by oxygen. In N. Marczin and M. H. Yacoub, editors. Disease Markers in Exhaled Breath: basic mechanisms and clinical applications (NATO Science Series). IOS press, Amsterdam, Netherlands. 11-17. |
19. | Dweik, R. A. 2002. Nitric oxide reactions in the asthmatic airway. In N. Marczin and M. H. Yacoub, editors. Disease Markers in Exhaled Breath: basic mechanisms and clinical applications (NATO Science Series). IOS press, Amsterdam, Netherlands. 159-166. |
20. | Dweik, R. A. 2002. Kinetics of carbon monoxide accumulation in exhaled breath. In N. Marczin and M. H. Yacoub, editors. Disease Markers in Exhaled Breath: basic mechanisms and clinical applications (NATO Science Series). IOS press, Amsterdam, Netherlands. 93-95. |
21. | Masri, F. A., S. A. Comhair, T. Koeck, D. J. Stuehr, W. Xu, A. Janocha, S. Ghosh, R. A. Dweik, J. Golish, M. Kinter, S. C. Erzurum, and K. S. Aulak. 2005. Abnormalities in Nitric Oxide and its Derivatives in Lung Cancer. Am J Respir Crit Care Med. |
22. | Dweik, R. A. 2005. Nitric oxide, hypoxia, and superoxide: the good, the bad, and the ugly! Thorax 60(4):265-7. |
23. | Machado, R. F., D. Laskowski, O. Deffenderfer, T. Burch, S. Zheng, P. J. Mazzone, T. Mekhail, C. Jennings, J. K. Stoller, J. Pyle, J. Duncan, R. A. Dweik, and S. C. Erzurum. 2005. Detection of lung cancer by sensor array analyses of exhaled breath. Am J Respir Crit Care Med 171(11):1286-91. |
24. | Horvath, I., J. Hunt, P. J. Barnes, K. Alving, A. Antczak, E. Baraldi, G. Becher, W. J. van Beurden, M. Corradi, R. Dekhuijzen, R. A. Dweik, T. Dwyer, R. Effros, S. Erzurum, B. Gaston, C. Gessner, A. Greening, L. P. Ho, J. Hohlfeld, Q. Jobsis, D. Laskowski, S. Loukides, D. Marlin, P. Montuschi, A. C. Olin, A. E. Redington, P. Reinhold, E. L. van Rensen, I. Rubinstein, P. Silkoff, K. Toren, G. Vass, C. Vogelberg, and H. Wirtz. 2005. Exhaled breath condensate: methodological recommendations and unresolved questions. Eur Respir J 26(3):523-48. |
25. | DWEIK R A, E. S. 1999. Effects of nitric oxide and cyclic GMP on smooth muscle cell proliferation. In M. J, editor. In: LAM and other diseases characterized by smooth muscle cell proliferation (Lung biology in health and disease series). Marcel Dekker, New York. 333-349. |
26. | Sy, B. M. C., E. E. Dweik, and R. A. Dweik. 2005. Arginine and Nitric Oxide. In M. E. Shils, M. Shike, A. C. Ross, B. Caballero and R. J. Cousins, editors. Modern Nutrition in Health and Disease, 10 ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.
|
18
Exhibit 99.1
EXHIBIT B
BUDGET AND PAYMENT SCHEDULE
[***]
19
EX-99.1 2 astc-ex991_7.htm EX-99.1
Έκθεμα 99.1
Ορισμένες εμπιστευτικές πληροφορίες που περιέχονται σε αυτό το έγγραφο, επισημαίνονται με αγκύλες και αστερίσκους ([***]), παραλείφθηκαν σύμφωνα με το σημείο 601 (β) (10) (iv) του κανονισμού SK, επειδή (i) δεν είναι ουσιώδεις και (ii) θα ήταν ανταγωνιστικά επιβλαβές εάν δημοσιοποιηθεί.
ΣΥΜΦΩΝΙΑ ΜΕΛΕΤΗΣ ΕΡΕΥΝΗΤΗ
Αυτή η Συμφωνία Μελέτης που Ξεκίνησε από τον Ερευνητή («Συμφωνία») με ημερομηνία 15 Μαρτίου 2021 («Ημερομηνία έναρξης ισχύος»), είναι από και μεταξύ της BreathTech Corporation, («Εταιρεία»), θυγατρικής της Astrotech Corporation με πλήρη γραφεία στο 2028 E. Ben White Blvd. # 240-9530, Austin, Texas 78741 και το Cleveland Clinic Foundation (“Institution”), μια μη κερδοσκοπική εταιρεία του Οχάιο με γραφεία στη διεύθυνση 9500 Euclid Avenue, Cleveland, Ohio 44195, USA. Το Ίδρυμα και η Εταιρεία μπορούν εδώ να αναφέρονται ατομικά ως «Κόμμα» και συλλογικά ως «Μέρη».
ΟΤΙ, το ίδρυμα και η εταιρεία συνήψαν μια κοινή συμφωνία ανάπτυξης και επιλογής, η οποία άρχισε να ισχύει στις 20 Οκτωβρίου 2020 για την ανάπτυξη μιας δοκιμής ταχείας αναπνοής για λοίμωξη από κοροναϊό (CV) ή σχετικούς δείκτες (το «Rapid Breath Test»), χρησιμοποιώντας τη φασματομετρία μάζας της εταιρείας (MS) τεχνολογία ("JDA") και πρωτότυπη συσκευή διεπαφής ("Συσκευή μελέτης"), η οποία ενσωματώνεται εδώ με παραπομπή, και αυτή η Συμφωνία είναι μια "συμφωνία κλινικής δοκιμής" όπως αναφέρεται στην JDA.
ΟΤΙ, το Ίδρυμα διαθέτει τις εγκαταστάσεις και το προσωπικό με τις απαιτούμενες δεξιότητες, εμπειρία και γνώση για να πραγματοποιήσει τη Μελέτη που περιγράφεται εδώ σχετικά με την ανάπτυξη του Rapid Breath Test, χρησιμοποιώντας τη Συσκευή. και
ΟΤΙ, η Μελέτη που εξετάζεται από την παρούσα Συμφωνία είναι αμοιβαίου ενδιαφέροντος και ωφελεί το Ίδρυμα και την Εταιρεία, και θα προωθήσει τους εκπαιδευτικούς, ερευνητικούς και ασθενούς στόχους του Ιδρύματος κατά τρόπο συνεπή με την κατάστασή του ως μη κερδοσκοπικού εκπαιδευτικού, ερευνητικού και υγειονομικού ιδρύματος .
ΤΩΡΑ, ΑΥΤΟΥ, λαμβάνοντας υπόψη τους χώρους και τις αμοιβαίες υποσχέσεις και δεσμεύσεις που περιλαμβάνονται στο παρόν, τα μέρη συμφωνούν ως εξής:
1.ΟΡΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΕΡΜΗΝΕΙΑ
Εάν οποιοιδήποτε όροι ή διατάξεις της Συμφωνίας έρχονται σε αντίθεση με τους όρους ή τις διατάξεις της JDA, οι όροι και οι διατάξεις της JDA θα ελέγχουν σε σχέση με την ανάπτυξη της συσκευής και η Συμφωνία θα ελέγχει σε όλα τα άλλα θέματα, συμπεριλαμβανομένων, αλλά δεν περιορίζονται σε: , αυτά που σχετίζονται με την απόδοση της μελέτης και των δεδομένων της μελέτης.
«FDA» σημαίνει τη διοίκηση τροφίμων και φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών («ΗΠΑ»).
«HIPAA» σημαίνει το νόμο περί φορητότητας και λογοδοσίας για την ασφάλιση υγείας του 1996 και τους κανονισμούς εφαρμογής του
«Εξουσιοδότηση HIPAA» σημαίνει γραπτή εξουσιοδότηση για χρήση και αποκάλυψη πληροφοριών υγείας σύμφωνα με το HIPAA.
«IRB» σημαίνει την επιτροπή θεσμικής αναθεώρησης του Ιδρύματος
1 .1
«PHI» σημαίνει προστατευμένες πληροφορίες για την υγεία όπως ορίζονται στο HIPAA.
«Πρωτόκολλο» σημαίνει το πρωτόκολλο για τη διεξαγωγή της Μελέτης που επισυνάπτεται στο παρόν ως Έκθεμα Α και όλες οι μεταγενέστερες τροποποιήσεις του Πρωτοκόλλου που έχουν εγκριθεί από το IRB.
«Χορηγός-Ερευνητής» σημαίνει άτομο που ξεκινά και διεξάγει τη Μελέτη και υπό την άμεση διεύθυνση του οποίου εφαρμόζεται ή χρησιμοποιείται η Συσκευή Μελέτης. Οι απαιτήσεις που ισχύουν για έναν Χορηγό-Ερευνητή περιλαμβάνουν εκείνες που ισχύουν τόσο για έναν ερευνητή όσο και για μια Εταιρεία σύμφωνα με το 21 CFR Μέρος 312.
«Μελέτη» σημαίνει την ιατρική ερευνητική μελέτη (η «Μελέτη») με τίτλο «Ανάλυση αναπνοής για την ανίχνευση της πνευμονικής νόσου (COVID Breath Study)», που περιγράφεται λεπτομερώς στο πρωτόκολλο που επισυνάπτεται ως έκθεμα Α.
«Συσκευή μελέτης» σημαίνει μια συσκευή για τη συλλογή δειγμάτων αναπνοής ασθενών για επακόλουθη ανάλυση μέσω ενός ή περισσοτέρων αναλυτικών μέσων, συμπεριλαμβανομένης της τεχνολογίας φασματομετρίας μάζας της εταιρείας (MS), και μπορεί να περιλαμβάνει μία ή περισσότερες συσκευές (i) που παρέχονται από την Εταιρεία («Εταιρική μελέτη Συσκευή »), (ii) που παρέχεται από το Ίδρυμα ή / και (iii) που λαμβάνεται από εμπορικές πηγές (οι δύο τελευταίες συλλογικά,« Άλλη συσκευή μελέτης »).
2.ΣΥΣΚΕΥΗ ΜΕΛΕΤΗΣ
2.1Για οποιαδήποτε συσκευή μελέτης εταιρείας που θα χρησιμοποιηθεί ή δοκιμαστεί στη Μελέτη, η Εταιρεία συμφωνεί να παρέχει στο Ίδρυμα επαρκείς προμήθειες Συσκευής Μελέτης Εταιρείας, δωρεάν, για να ολοκληρώσει τη Μελέτη όπως προβλέπεται στο Πρωτόκολλο. Το ίδρυμα διατηρεί, αποθηκεύει και μεταφέρει όλες τις προμήθειες της συσκευής μελέτης της εταιρείας σύμφωνα με όλα τα ισχύοντα ομοσπονδιακά, πολιτειακά και τοπικά καταστατικά και κανονισμούς. Το ίδρυμα δεν θα χρησιμοποιεί τη συσκευή μελέτης εταιρείας που παρέχεται από την εταιρεία, εκτός εάν ορίζεται στο πρωτόκολλο. Το Ίδρυμα θα επιστρέψει στην Εταιρεία όλες τις αχρησιμοποίητες προμήθειες της Συσκευής Μελέτης της Εταιρείας, που ανήκουν στην Εταιρεία, με έξοδα της Εταιρείας ή, με την προηγούμενη γραπτή εξουσιοδότηση της Εταιρείας, μπορεί να διατηρήσει ή να καταστρέψει την αχρησιμοποίητη Συσκευή Μελετών της Εταιρείας σύμφωνα με τις τυπικές διαδικασίες του Ιδρύματος. Στην τελευταία περίπτωση,
2.2Το ίδρυμα αναγνωρίζει ότι η συσκευή μελέτης εταιρείας είναι ένα πρωτότυπο. Η Εταιρεία δηλώνει και εγγυάται ότι έχει αποκαλύψει στο Ίδρυμα όλες τις σχετικές ή / και σημαντικές πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια, τη χρήση και την αποτελεσματικότητα της Συσκευής Μελέτης της Εταιρείας για την οποία γνωρίζει και ότι η Συσκευή Μελέτης Εταιρείας έχει κατασκευαστεί σύμφωνα με όλα τα καλά πρακτικές κατασκευής και εφαρμοστέες βιομηχανικές πρακτικές.
3.ΠΕΔΙΟ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ ΚΑΙ ΔΙΕΞΑΓΩΓΗ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ
3.1 Το ίδρυμα συμφωνεί να πραγματοποιήσει την παραπάνω Μελέτη με τίτλο σύμφωνα με το Πρωτόκολλο που επισυνάπτεται στην παρούσα Συμφωνία και ενσωματώθηκε στο παρόν με παραπομπή και όλες τις μεταγενέστερες τροποποιήσεις του Πρωτοκόλλου που εγκρίθηκαν από τον IRB. Το ίδρυμα διασφαλίζει ότι η εν λόγω μελέτη πραγματοποιείται σύμφωνα με όλα τα ισχύοντα ομοσπονδιακά, πολιτειακά και τοπικά καταστατικά και κανονισμούς των ΗΠΑ, με όλες τις θεσμικές απαιτήσεις και με όλες τις απαιτήσεις πρωτοκόλλου, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που σχετίζονται με την τεκμηρίωση και την υποβολή πληροφοριών και αναφορών σε ισχύοντες κανονιστικούς κανόνες. οντότητες, συμπεριλαμβανομένων των FDA και IRB.
3.2 Το Πρωτόκολλο θεωρείται οριστικό αφού εγκριθεί από το IRB του Ιδρύματος και υπογραφεί από τον Χορηγό-Ερευνητή Στη συνέχεια, το πρωτόκολλο μπορεί να τροποποιηθεί από το θεσμικό όργανο, εφόσον είναι εύλογα απαραίτητο · υπό την προϋπόθεση, ωστόσο, ότι η Εταιρεία δεν θα είναι υποχρεωμένη να παρέχει οποιαδήποτε ποσότητα της Συσκευής Μελέτης εκτός από αυτήν που ορίζεται στις Ενότητες
2
Έκθεμα 99.1
5 και 6 και συναφή εκθέματα της παρούσας Συμφωνίας. Το ίδρυμα παρέχει στην Εταιρεία ένα αντίγραφο οποιασδήποτε τροποποίησης του Πρωτοκόλλου.
3.3 Το ίδρυμα είναι υπεύθυνο για τη διασφάλιση ότι ένα ενημερωμένο έντυπο συγκατάθεσης που θα χρησιμοποιηθεί στη διεξαγωγή της μελέτης έχει εγκριθεί από το IRB του Ιδρύματος και συμμορφώνεται με το 21 CFR Μέρος 50 ή / και το 45 CFR Μέρος 46.
3.4Ο αναμενόμενος και εξουσιοδοτημένος αριθμός συμμετεχόντων στη Μελέτη («Θέμα (ες) μελέτης») παρατίθεται στο Πρωτόκολλο.
3.5 Εάν το Ίδρυμα διεξάγει τυφλή δοκιμή, τότε το Ίδρυμα συμφωνεί να καταβάλει κάθε δυνατή προσπάθεια για να διατηρήσει την τυφλή χρήση της συσκευής μελέτης για τη συλλογή δειγμάτων αναπνοής. Εάν συμβεί ιατρική κατάσταση έκτακτης ανάγκης που απαιτεί ο Χορηγός-Ερευνητής να παραβιάσει τον κωδικό για ένα συγκεκριμένο Θέμα Μελέτης, ο Χορηγός-Ερευνητής συμφωνεί να ειδοποιήσει την Εταιρεία στην αναφορά Μελέτης.
3.6 Η Εταιρεία αναγνωρίζει ότι το Ίδρυμα δεν παρέχει καμία ρητή ή σιωπηρή εγγύηση για οποιοδήποτε συγκεκριμένο αποτέλεσμα της Μελέτης.
4.ΧΟΡΗΓΟΣ-ΕΡΕΥΝΗΤΗΣ
4.1 Ο Χορηγός-ερευνητής της μελέτης θα είναι ο Δρ Raed Dweik, MD, ο οποίος είναι υπάλληλος του Ιδρύματος.
4.2Ο Χορηγός-Ερευνητής θα επιβλέπει τη διεξαγωγή της Μελέτης που θα πραγματοποιηθεί βάσει της παρούσας Συμφωνίας. Το ίδρυμα ενημερώνει την Εταιρεία για τυχόν προτεινόμενη αλλαγή του Χορηγού-Ερευνητή. Εάν ο Χορηγός-Ανακριτής αποφασίσει να αποχωρήσει από το Ίδρυμα, η Εταιρεία μπορεί είτε να συναινέσει στον ορισμό ενός νέου Χορηγού-Ερευνητή, είτε να επιχειρήσει να κανονίσει τη μεταφορά της Μελέτης στο νέο ίδρυμα του Χορηγού-Ανακριτή.
5.ΥΠΟΣΤΗΡΙΞΗ ΜΕΛΕΤΗΣ
5.1 Βραβεία και πληρωμές . Λαμβάνοντας υπόψη τις εργασίες που θα εκτελεστούν βάσει της παρούσας Συμφωνίας, η Εταιρεία θα παράσχει οικονομική υποστήριξη για τη Μελέτη όπως ορίζεται στον Προϋπολογισμό που επισυνάπτεται ως Έκθεμα Β. Όλες οι πληρωμές θα καταβάλλονται στο The Cleveland Clinic Foundation και θα κατευθύνονται στην ακόλουθη διεύθυνση: Τ.Θ. 931531, Κλίβελαντ, Οχάιο 44193-5006. Κάθε κουπόνι πληρωμής πρέπει να αντικατοπτρίζει το όνομα της εταιρείας, τον αριθμό πρωτοκόλλου και το όνομα του χορηγού-ερευνητή. Ο ομοσπονδιακός αριθμός φορολογικού μητρώου του ιδρύματος είναι: 34-0714585.
6.ΝΟΜΙΚΗ ΚΑΙ ΚΑΝΟΝΙΚΗ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ
6.1 Inst itution και Χορηγός-Ερευνητής Συμφωνείτε να συμμορφώνεστε με όλους τους ισχύοντες ομοσπονδιακούς, πολιτειακούς και τοπικούς καταστατικά και τους κανονισμούς, συμπεριλαμβανομένων, αλλά όχι περιοριστικά, τις απαιτήσεις του 21 CFR Μέρη 50, 56 και 812, σε εκτέλεση των δραστηριοτήτων της στο πλαίσιο της παρούσας συμφωνίας, .
6.2 Το Ίδρυμα δηλώνει ότι έχει αποκτήσει ή θα λάβει και θα συνεχίσει να διατηρεί για τη διάρκεια της Συμφωνίας όλες τις άδειες, εξουσιοδοτήσεις, εγκρίσεις και αναθεωρήσεις που απαιτούνται από οποιαδήποτε ομοσπονδιακή, πολιτειακή ή τοπική κυβερνητική αρχή για την εκτέλεση οποιωνδήποτε δραστηριοτήτων βάσει της παρούσας Συμφωνίας.
6.3 Συμμόρφωση HIPAA
6.3.1 Προστατευμένες πληροφορίες για την υγεία. Το ίδρυμα συμμορφώνεται με τους ισχύοντες νόμους και κανονισμούς, όπως τροποποιούνται κατά καιρούς, συμπεριλαμβανομένου χωρίς περιορισμό, του HIPAA σχετικά με τη συλλογή, χρήση, αποθήκευση και αποκάλυψη του PHI. Εάν απαιτείται από το Πρωτόκολλο, το Ίδρυμα θα λάβει άδεια HIPAA και γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση για κάθε Θέμα Μελέτης. Το ίδρυμα ενημερώνει κάθε υποκείμενο ή τον νόμιμο εκπρόσωπό του ότι η συσκευή μελέτης χρησιμοποιείται για κλινική έρευνα και λαμβάνει συναίνεση κατόπιν ενημέρωσης από κάθε υποκείμενο ή από τον νόμιμο εκπρόσωπό τους. Η εξουσιοδότηση HIPAA μπορεί να ενσωματωθεί στο ενημερωτικό έγγραφο συγκατάθεσης ή να αντιμετωπιστεί ως ξεχωριστό έγγραφο.
3
Έκθεμα 99.1
6.3.2Γνωστοποίηση και χρήση του PHI από την εταιρεία. Στο βαθμό που επιτρέπεται από την Εξουσιοδότηση HIPAA και το IRB, το Ίδρυμα μπορεί να παρέχει PHI στην Εταιρεία. Η Εταιρεία συλλέγει, χρησιμοποιεί, αποθηκεύει, αποκτά πρόσβαση και αποκαλύπτει PHI που συλλέγεται από Θέματα Μελέτης μόνο για σκοπούς που σχετίζονται με τη Μελέτη και μόνο όπως επιτρέπεται από την εγκεκριμένη από την IRB φόρμα συναίνεσης ή / και εξουσιοδότηση HIPAA που λαμβάνεται από Θέμα μελέτης. Η Εταιρεία δεν θα επιχειρήσει να εντοπίσει ή να επικοινωνήσει με Θέματα Μελέτης, εκτός εάν επιτρέπεται ρητά από την ενημερωμένη φόρμα συγκατάθεσης και την Εξουσιοδότηση HIPAA
6.3.3 Εκτός από το PHI που παρέχεται σε σχέση με την Εξουσιοδότηση HIPAA, η Εταιρεία θα αντιμετωπίζει όλα τα PHI που αποκαλύπτονται ως μέρος της αναφοράς δεδομένων της Μελέτης ή οποιασδήποτε λειτουργίας παρακολούθησης ή ελέγχου ως αυστηρά εμπιστευτική και σύμφωνα με όλους τους ισχύοντες ομοσπονδιακούς, πολιτειακούς ή τοπικούς νόμους και κανονισμοί που διέπουν την εμπιστευτικότητα και το απόρρητο των ατομικά αναγνωρίσιμων πληροφοριών υγείας, συμπεριλαμβανομένου του HIPAA.
6.4Χρέωση και αποκλεισμός . Με την υπογραφή αυτής της Συμφωνίας, κάθε συμβαλλόμενο μέρος δηλώνει και εγγυάται ότι δεν έχει αποκλειστεί, ανασταλεί, αποκλειστεί ή καθοριστεί με άλλο τρόπο ότι δεν είναι επιλέξιμο να συμμετάσχει σε ομοσπονδιακά προγράμματα υγειονομικής περίθαλψης των Ηνωμένων Πολιτειών (συλλογικά, "Debarred") και συμφωνεί να μην δεσμευτεί ή να αναθέσετε σε οποιονδήποτε υπάλληλο, πράκτορα ή εργολάβο («Πράκτορας») να εκτελεί υπηρεσίες βάσει του παρόντος Συμφωνητικού που έχει χρεωθεί Κάθε μέρος έχει το δικαίωμα να τερματίσει αυτόματα το παρόν Συμφωνητικό σε περίπτωση που ένα συμβαλλόμενο μέρος ή ένας Αντιπρόσωπος χρεωθεί. Κατά συνέπεια, κάθε συμβαλλόμενο μέρος ενημερώνει αμέσως το άλλο μέρος εάν κατά τη διάρκεια της παρούσας Συμφωνίας το μέρος (i) λάβει ειδοποίηση για δράση ή απειλή δράσης σε σχέση με τη Χρέωσή του. ή (ii) χρεώνεται.
6.5Ανεπιθύμητη εμπειρία συσκευής και άλλες αναφορές .
6.5.1Κατά περίπτωση, το Ίδρυμα θα ειδοποιήσει το IRB και την Εταιρεία το συντομότερο δυνατό, αλλά σε καμία περίπτωση το αργότερο δέκα (10) εργάσιμες ημέρες μετά την πρώτη ενημέρωση του Ερευνητή για την απρόβλεπτη ανεπιθύμητη ενέργεια όπως απαιτείται από το 21 CFR 812.
6.5.2 Κατά τη διάρκεια και για περίοδο τουλάχιστον δύο ετών μετά την ολοκλήρωση της Μελέτης, η Εταιρεία θα πρέπει να αναφέρει αμέσως στο Ίδρυμα και τον Χορηγό-Ερευνητή κάθε πληροφορία που θα μπορούσε να επηρεάσει την υγεία ή την ασφάλεια προηγούμενων ή τρεχόντων Θεμάτων Μελέτης, επηρεάζοντας την προθυμία των υποκειμένων της Μελέτης να συνεχίσετε τη συμμετοχή σας στη Μελέτη ή να επηρεάσετε τη διεξαγωγή της Μελέτης, συμπεριλαμβανομένων ενδεικτικά των αποτελεσμάτων της Μελέτης και άλλων πληροφοριών που μάθατε για τη Συσκευή Μελέτης. Σε κάθε περίπτωση, ο Χορηγός-Ερευνητής και το Ίδρυμα θα είναι ελεύθερα να κοινοποιήσουν αυτά τα ευρήματα σε κάθε Θέμα Μελέτης και στο IRB.
6.6.Διατήρηση αρχείων / Διατήρηση αρχείων
6.6.1Δεδομένα μελέτης . Κατά τη διάρκεια της Μελέτης, το Ίδρυμα ή / και ο Χορηγός-Ερευνητής θα συλλέξουν ορισμένα δεδομένα και πληροφορίες, όπως ορίζονται στο Πρωτόκολλο ή άλλως απαιτείται από την ισχύουσα νομοθεσία («Δεδομένα μελέτης»). Τα Δεδομένα Μελέτης δεν θα περιλαμβάνουν ιατρικά αρχεία του Θέματος Μελέτης, αρχεία χρέωσης, συνηθισμένα επιχειρηματικά αρχεία ή πρωτότυπα έγγραφα πηγής όπως ορίζονται από το ICH GCP E6 (συλλογικά, "Έγγραφα πηγής"), αλλά πληροφορίες από αυτά μπορεί να περιλαμβάνονται στα Δεδομένα μελέτης. Το ίδρυμα θα διασφαλίσει την ακριβή και έγκαιρη συλλογή, καταγραφή και υποβολή δεδομένων μελέτης. Κατά περίπτωση, το Ίδρυμα διασφαλίζει ότι ο Χορηγός-Ερευνητής υπογράφει δήλωση
4
Έκθεμα 99.1
σε κάθε μελέτη Θέμα «s έκθεση περίπτωση σχηματίζουν ένα ttesting να Χορηγός-ερευνητή «επανεξέταση s του Data μελέτης , και βεβαιώνει ότι το Data μελέτη είναι μια ακριβής λογιστική παρακολούθηση της θεραπείας, φροντίδας, και τα γεγονότα γύρω από την μελέτη Θέμα «s συμμετοχή στην Μελέτη.
6.6.2 Κυριότητα Δεδομένων Μελέτης . Με την επιφύλαξη της μη αποκλειστικής άδειας της Εταιρείας που επιτρέπει ορισμένες χρήσεις Δεδομένων Μελέτης (βλ. Ενότητα 6.6.3 παρακάτω), το Ίδρυμα είναι ο αποκλειστικός κάτοχος όλων των Δεδομένων Μελέτης και των Εγγράφων Πηγής.
6.6.3.Μη αποκλειστική άδεια για τη μελέτη δεδομένων. Το Ίδρυμα χορηγεί στην Εταιρεία μια πλήρως καταβεβλημένη, περιορισμένη, χωρίς δικαιώματα, μη αποκλειστική, μη αδειοδοτούμενη άδεια για τη χρήση μη αναγνωρισμένων δεδομένων μελέτης για εσωτερικούς σκοπούς έρευνας και ανάπτυξης της Εταιρείας που προβλέπονται στο πλαίσιο της JDA. Η εταιρεία: (i) δεν θα επαναπροσδιορίσει, ούτε θα προσπαθήσει να επαναπροσδιορίσει, ή να επιτρέψει την ταυτοποίησή της, οποιουσδήποτε ασθενείς ή άτομα που αποτελούν το αντικείμενο των μη αναγνωρισμένων Δεδομένων Μελέτης, ή τους συγγενείς, την οικογένεια ή τα μέλη του νοικοκυριού τους ; (ii) να μην συνδέονται άλλα στοιχεία δεδομένων με τα δεδομένα της μελέτης που δεν έχουν ταυτοποιηθεί χωρίς να λάβουν πιστοποίηση ότι τα μη αναγνωρισμένα δεδομένα της μελέτης θα παραμείνουν αδιευκρίνιστα · (iii) να εφαρμόσει και να διατηρήσει τις κατάλληλες πολιτικές, διαδικασίες ασφάλειας και απορρήτου των δεδομένων και συναφείς φυσικές, τεχνικές και διοικητικές διασφαλίσεις για να διασφαλίσει ότι η απενεργοποίηση των δεδομένων μελέτης έχει πρόσβαση μόνο από εξουσιοδοτημένο προσωπικό · (iv) να αναφέρει αμέσως στο Ίδρυμα οποιαδήποτε χρήση ή αποκάλυψη των μη αναγνωρισμένων Δεδομένων Μελέτης που δεν προβλέπονται στο παρόν για τα οποία γίνεται γνωστό. (v) να μην χρησιμοποιούν ή να αποκαλύπτουν περαιτέρω τα μη ταυτοποιημένα Δεδομένα Μελέτης εκτός από αυτά που επιτρέπονται ή απαιτούνται στο παρόν ή όπως απαιτείται από το νόμο · και (vi) διαβεβαιώνουν ότι όλο το προσωπικό ή τα μέρη που έχουν πρόσβαση στα μη αναγνωρισμένα δεδομένα μελέτης συμφωνούν να συμμορφώνονται με όλες τις παραπάνω προϋποθέσεις.
6.6.4 Δεδομένα εταιρείας. Σε σχέση με τη Μελέτη και τη χρήση της Συσκευής Μελέτης, η Εταιρεία μπορεί να συλλέγει ή να παράγει ορισμένα αναλυτικά δεδομένα και πληροφορίες όπως ορίζεται στο Πρωτόκολλο («Εταιρικά Δεδομένα»). Με την επιφύλαξη των όρων της συναίνεσης κατόπιν ενημέρωσης και της Εξουσιοδότησης HIPAA (εάν ισχύει), η Εταιρεία θα κατέχει όλα αυτά τα Εταιρικά Δεδομένα και μπορεί να τα χρησιμοποιήσει για όλους τους νόμιμους σκοπούς με τρόπο που συνάδει με την Εξουσιοδότηση HIPAA, την παρούσα Συμφωνία και την JDA. Η Εταιρεία συμφωνεί να παρέχει άμεσα οποιαδήποτε Εταιρικά Δεδομένα σε Ίδρυμα που απαιτούνται από το Πρωτόκολλο για την εκτέλεση της Μελέτης και να εφαρμόζει και να διατηρεί τις κατάλληλες πολιτικές, διαδικασίες ασφάλειας και προστασίας προσωπικών δεδομένων, και συναφείς φυσικές, τεχνικές και διοικητικές διασφαλίσεις για να διασφαλίσει ότι τα Εταιρικά Δεδομένα είναι Πρόσβαση μόνο από εξουσιοδοτημένο προσωπικό και χρησιμοποιείται κατά τρόπο σύμφωνο με την Εξουσιοδότηση HIPAA. Επιτρέπεται στο ίδρυμα να χρησιμοποιεί τα Εταιρικά Δεδομένα για (i) τους σκοπούς των δημοσιεύσεών του όπως περιγράφεται παρακάτω. (ii) τους σκοπούς της εσωτερικής έρευνας, εκπαίδευσης ή φροντίδας ασθενών · και (iii) να συμμορφωθούν με οποιουσδήποτε ομοσπονδιακούς, πολιτειακούς ή τοπικούς κυβερνητικούς νόμους ή κανονισμούς και την παρούσα Συμφωνία. Για την αποφυγή αμφιβολιών, η Εταιρεία δεν θα παράγει ούτε θα συλλέγει δεδομένα ή πληροφορίες σε σχέση με και / ή που σχετίζονται με την παρούσα Μελέτη που δεν καθορίζεται ούτε στο Πρωτόκολλο ούτε στην JDA.
6.6.5 Το ίδρυμα θα διατηρεί τα αρχεία μελέτης κάθε θέματος, τα οποία περιλαμβάνουν αντίγραφα όλων των δεδομένων μελέτης και δεδομένων της εταιρείας καθώς και σχετικά έγγραφα προέλευσης (συλλογικά, «Αρχεία μελέτης»), υπό συνθήκες αποθήκευσης που ευνοούν τη σταθερότητα και την προστασία τους, για μια χρονική περίοδο απαιτείται από το νόμο.
6.7 Επιθεωρήσεις . Το ίδρυμα ενημερώνει αμέσως την Εταιρεία εάν η FDA ή οποιαδήποτε άλλη ρυθμιστική αρχή επιθεωρήσει, ζητήσει επιθεώρηση, κάνει γραπτές ή προφορικές ερωτήσεις σχετικά με τη Μελέτη ή ζητήσει την αναστολή, τον τερματισμό ή την ουσιαστική τροποποίηση της Μελέτης. Το ίδρυμα θα ειδοποιεί αμέσως την Εταιρεία για οποιαδήποτε παραβίαση ή ανεπάρκεια που σημειώνεται από την FDA ή οποιαδήποτε άλλη ρυθμιστική αρχή που σχετίζεται άμεσα με τη Μελέτη. Το Ίδρυμα παρέχει στην Εταιρεία αντίγραφο όλης της ουσιαστικά σχετικής αλληλογραφίας μεταξύ του Ιδρύματος και της FDA ή οποιασδήποτε ρυθμιστικής αρχής στο βαθμό που σχετίζεται με δραστηριότητες που αναλαμβάνονται σύμφωνα με την παρούσα Συμφωνία, εξαφανισμένες από εμπιστευτικές πληροφορίες που δεν σχετίζονται με τις δραστηριότητες βάσει της παρούσας Συμφωνίας.
6.8 Εφαρμοστέοι νόμοι. Με τη σύναψη αυτής της Συμφωνίας, τα Μέρη σκοπεύουν συγκεκριμένα να συμμορφωθούν με όλους τους ισχύοντες νόμους, κανόνες και κανονισμούς, συμπεριλαμβανομένων, ενδεικτικά, των εξής: κανονισμούς και (ii) τον περιορισμό σε ορισμένες παραπομπές ιατρών, που αναφέρεται επίσης ως «νόμιμος νόμος» (42 USC §1395nn) (iii) Ο ομοσπονδιακός νόμος για τα τρόφιμα, τα ναρκωτικά και τα καλλυντικά (21 USC §§ 301 επ.) (iv) ο νόμος για τη δημόσια υγεία (42 USC § 201 επ.) · v) ο νόμος περί φορητότητας και λογοδοσίας της ασφάλισης υγείας του 1996 και ο νόμος για την τεχνολογία πληροφοριών για την υγεία και την κλινική υγεία (συλλογικά, «HIPAA») · (vi) όλους τους ισχύοντες νόμους κατά της διαφθοράς, συμπεριλαμβανομένου του Νόμου περί Αλλοδαπών Πρακτικών των Ηνωμένων Πολιτειών του 1977 και του Νόμου περί δωροδοκίας του Ηνωμένου Βασιλείου του 2010, καθώς κάθε ένας μπορεί να τροποποιηθεί ή οποιουσδήποτε κανόνες και κανονισμούς αυτής · (vii) οποιουσδήποτε και όλους τους ισχύοντες νόμους και κανονισμούς ελέγχου των εξαγωγών των ΗΠΑ, καθώς και οποιουσδήποτε και όλους τους εμπάργκο και / ή άλλους περιορισμούς που επιβάλλονται από το Υπουργείο Εξωτερικών Ελέγχου Περιουσιακών Στοιχείων του Υπουργείου Οικονομικών · και (viii) όλους τους συγκρίσιμους κρατικούς και τοπικούς νόμους και κανονισμούς που σχετίζονται με τη διεξαγωγή της Μελέτης.
5
Έκθεμα 99.1
6.8.1Χωρίς παραπομπή . Κανένα μέρος οποιουδήποτε ανταλλάγματος δεν καταβάλλεται ως απαγορευμένη πληρωμή για τη σύσταση ή την οργάνωση της παραπομπής επιχείρησης ή της παραγγελίας αντικειμένων ή υπηρεσιών. Ούτε οι πληρωμές προορίζονται να προκαλέσουν παράνομες παραπομπές σε επιχειρήσεις. Σε περίπτωση που οποιοδήποτε μέρος αυτής της Συμφωνίας είναι αποφασισμένο να παραβιάζει ομοσπονδιακούς, πολιτειακούς ή τοπικούς νόμους, κανόνες ή κανονισμούς, τα Μέρη συμφωνούν να διαπραγματευτούν καλή τη πίστει αναθεωρήσεις της διάταξης ή των διατάξεων που παραβιάζουν. Σε περίπτωση που τα συμβαλλόμενα μέρη δεν είναι σε θέση να συμφωνήσουν σε νέους ή τροποποιημένους όρους, όπως απαιτείται για τη συμμόρφωση ολόκληρης της συμφωνίας, οποιοδήποτε από τα μέρη μπορεί να καταγγείλει την παρούσα συμφωνία σε εξήντα (60) ημέρες γραπτή ειδοποίηση προς το άλλο μέρος.
7. ΕΜΠΙΣΤΕΥΤΙΚΟΤΗΤΑ
7.1Το τμήμα 4 του JDA ενσωματώνεται με αναφορά και επεκτείνεται σε εμπιστευτικές και ιδιόκτητες πληροφορίες που ανταλλάσσονται στο πλαίσιο ή σε σχέση με την παρούσα συμφωνία.
8.ΠΝΕΥΜΑΤΙΚΗ ΙΔΙΟΚΤΗΣΙΑ ΚΑΙ ΕΚΔΟΣΕΙΣ
8.1 Εφευρέσεις . Όλα τα δικαιώματα, ο τίτλος και τα συμφέροντα σε και σε οποιεσδήποτε εφευρέσεις, βελτιώσεις, ανακαλύψεις, μεθόδους, λειτουργίες, φόρμουλες, πνευματικά δικαιώματα, ιδέες, εξελίξεις, τεχνογνωσία ή άλλα δικαιώματα πνευματικής ιδιοκτησίας που έχουν σχεδιαστεί ή μειωθεί στην πράξη, είτε κατοχυρώνονται με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας είτε όχι η εκτέλεση της μελέτης θα καθοριστεί και θα διέπεται σύμφωνα με την JDA.
8.7Δικαιώματα δημοσίευσης . Τυχόν δημοσιεύσεις σχετικά με τη Μελέτη βάσει της παρούσας Συμφωνίας θα γίνονται σύμφωνα με την Ενότητα 4.6 της JDA.
9.Χρήση ονόματος κόμματος .
9.1 Περιορισμοί γενικής χρήσης . Κανένα μέρος δεν θα χρησιμοποιήσει, χωρίς την προηγούμενη γραπτή συγκατάθεση του άλλου μέρους, στη διαφήμιση, τη διαφήμιση, το μάρκετινγκ, το δελτίο τύπου ή με άλλο τρόπο, το όνομα, τη συντομογραφία, το εμπορικό σήμα, το λογότυπο, το σύμβολο, την εικόνα, την ομοιότητα ή άλλη αναγνωριστική πνευματική ιδιοκτησία του άλλου Μέρος ή υπάλληλος ή πράκτορας του άλλου μέρους. Η χρήση του ονόματος, του εμπορικού σήματος, του λογότυπου, του συμβόλου, της εικόνας ή των παρόμοιων ιδρυμάτων απαιτεί γραπτή άδεια από τον Εκτελεστικό Διευθυντή Εταιρικής Επικοινωνίας του Cleveland Clinic Foundation.
9.2. Εξαιρέσεις . Το ίδρυμα μπορεί να αναγνωρίσει την υποστήριξη της Εταιρείας, συμπεριλαμβανομένης ενδεικτικά της οικονομικής υποστήριξης, όπως απαιτείται από ακαδημαϊκά περιοδικά, επαγγελματικές εταιρείες, χρηματοδοτικούς οργανισμούς και ισχύοντες κανονισμούς. Επιπλέον, παρά το αντίθετο οτιδήποτε στο παρόν, το Ίδρυμα έχει το δικαίωμα να δημοσιεύει το όνομα της Εταιρείας, τον τίτλο της Μελέτης και την περίοδο μελέτης, καθώς και το ποσό χρηματοδότησης, σε καταλόγους με προσβάσιμες από το Ίδρυμα έρευνες που έχουν πρόσβαση στο Ίδρυμα. Εάν ισχύει, το Ίδρυμα μπορεί να προσδιορίσει την Εταιρεία, μόνο με όνομα, σε συνδυασμό με μια λίστα του Πρωτοκόλλου στα Δεδομένα Κλινικών Δοκιμών των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας (NIH)
6
Έκθεμα 99.1
Τράπεζα, άλλες ισοδύναμες διαθέσιμες στο κοινό λίστες με τρέχουσες κλινικές δοκιμές. Η Εταιρεία μπορεί να αναγνωρίσει την ύπαρξη της Μελέτης και τη συνεργασία με το Ίδρυμα στο πλαίσιο της JDA, για σκοπούς συμμόρφωσης με τις απαιτήσεις γνωστοποίησης SEC της Εταιρείας ή / και μη δημόσιες επικοινωνίες με πιθανούς επενδυτές, συνεργάτες ή χρηματοδοτικούς οργανισμούς , υπό την προϋπόθεση ότι η χρήση αυτή γίνεται σε «θέμα» πραγματικά »και δεν συνεπάγεται έγκριση ή προώθηση της Εταιρείας, των θυγατρικών της, των θυγατρικών της, των μητρικών εταιρειών ή οποιουδήποτε από τα αντίστοιχα προϊόντα τους .
10. ΑΠΟΖΗΜΙΩΣΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΥΘΥΝΗ
10.1Μόλις συνειδητοποιήσει μια Αξίωση, ένας Αποζημιώτης θα ειδοποιήσει αμέσως τον Αποζημιωτή εγγράφως ως προς (i) τη φύση της Αξίωσης που ισχυρίζεται και (ii) την έναρξη κάθε αγωγής ή διαδικασίας που ασκήθηκε για την επιβολή οποιασδήποτε τέτοιας Αξίωσης. Η αποτυχία ειδοποίησης του Αποζημιώτη αμέσως για τα προηγούμενα θα έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των δικαιωμάτων αποζημίωσης του Αποζημιώτη μόνο στο βαθμό που η καθυστέρηση ή η αποτυχία κοινοποίησης αμέσως στον Αποζημιωτή προκάλεσε πράγματι την υπεράσπιση της αξίωσης του Αποζημιώτη. Ο Αποζημιωτής δικαιούται να αναλάβει και να ελέγξει την υπεράσπιση οποιασδήποτε τέτοιας αγωγής ή διαδικασίας και ο Αποζημιώτης θα συνεργαστεί και θα έχει το δικαίωμα να συμβουλεύεται εύλογα με τον Αποζημιωτή και να διατηρεί τον σύμβουλο σχετικά με την υπεράσπιση αυτή. Εάν ο Αποζημιωτής επιλέξει να αναλάβει τέτοια άμυνα ο Αποζημιωτής δεν θα φέρει καμία ευθύνη για τυχόν νομικά ή άλλα έξοδα που θα πραγματοποιηθούν στη συνέχεια απευθείας από τον Indemnitee σε σχέση με αυτήν την υπεράσπιση. Ο Αποζημιωτής δεν μπορεί να διευθετήσει οποιεσδήποτε αξιώσεις για τις οποίες ο Αποζημιώτης αποζημιώνει τον Αποζημιώτη χωρίς την προηγούμενη γραπτή συγκατάθεση του Ινστιτούτου, τέτοια γραπτή συγκατάθεση να μην παρακρατηθεί άνευ όρων, να ρυθμιστεί ή να καθυστερήσει, υπό την προϋπόθεση, ωστόσο, εάν μια τέτοια διευθέτηση μπορεί να γίνει αποδεκτή εάν ο εν λόγω διακανονισμός περιλαμβάνει πλήρη απελευθέρωση όλων των αξιώσεων εναντίον του Indemnitee χωρίς παραδοχή σφάλματος ή ευθύνης και περιορίζεται σε χρηματικές ζημίες. Εφόσον ο Αποζημιώτης διεξάγει την υπεράσπιση της αξίωσης ευθύνης σύμφωνα με την παρούσα παράγραφο 10.1,
10.2 Το ίδρυμα και η εταιρεία αντιπροσωπεύουν και εγγυώνται το καθένα ότι έχουν γενική ευθύνη και / ή πρόγραμμα ασφάλισης κακής πρακτικής για τον εαυτό τους και τους υπαλλήλους τους, αξιωματικούς, διευθυντές, διαχειριστές και πράκτορες (είτε σε αποζημίωση είτε σε αυτοσφάλιστους) Τα συμβαλλόμενα μέρη συμφωνούν ότι η κάλυψη αυτή θα είναι σε ποσό τουλάχιστον $ [***] ανά εμφάνιση, συνολικό ποσό [***] $ και, κατόπιν αιτήματος του άλλου μέρους, συμφωνεί να προσκομίσει αποδεικτικά στοιχεία ασφάλισης αποδεκτά από το άλλο μέρος υποδεικνύοντας την απαιτούμενη κάλυψη. Η Εταιρεία συμφωνεί να δώσει στο Ίδρυμα τουλάχιστον τριάντα (30) ημέρες πριν από την έγγραφη ειδοποίηση σε περίπτωση σημαντικής, δυσμενούς αλλαγής αυτής της ασφάλισης. Για την αποφυγή αμφιβολιών, τα όρια που απαιτούνται βάσει αυτής της ενότητας ενδέχεται να πληρούνται από έναν συνδυασμό πρωτογενών και υπερβολικών πολιτικών.
10.3Κανένα συμβαλλόμενο μέρος δεν φέρει καμία ευθύνη έναντι του άλλου μέρους για τυχόν ειδικές, έμμεσες, επακόλουθες ή τιμωρητικές ζημίες οποιουδήποτε είδους, συμπεριλαμβανομένης αλλά χωρίς περιορισμό, απώλειας κερδών που προκύπτουν με οποιονδήποτε τρόπο από την παρούσα Συμφωνία ανεξάρτητα από την προβλεψιμότητα αυτής.
11.Αποποίηση εγγυήσεων .
11.1 ΕΞΑΙΡΕΤΙΚΑ ΠΟΥ ΠΡΟΒΛΕΠΕΤΑΙ ΓΙΑ ΕΔΩ, ΕΣΩ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ ΟΧΙ Η ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΚΑΝΕΤΕ ΟΠΟΙΑΔΗΠΟΤΕ ΕΓΓΥΗΣΗ, ΕΚΦΡΑΣΗ Ή ΕΜΠΕΙΡΙΕΣ, ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΜΕΛΕΤΗ
7
Έκθεμα 99.1
ΣΥΣΚΕΥΗ , μια εφεύρεση Ή ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Ή ΤΗΝ ΕΜΠΟΡΕΥΣΙΜΟΤΗΤΑΣ Ή ΚΑΤΑΛΛΗΛΟΤΗΤΑΣ ΓΙΑ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΕΝΟ ΣΚΟΠΟ ΤΗΣ τέτοια μελέτη ΣΥΣΚΕΥΗΣ Ή ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ , ΚΑΙ ΟΡΓΑΝΟ ΠΕΡΑΙΤΕΡΩ δεν κάνει καμία ΕΓΓΥΗΣΕΙΣ ΟΣΟΝ ΑΦΟΡΑ ΤΗΝ ΕΛΕΥΘΕΡΗ ΑΠΟ ευρεσιτεχνία, εμπορικό σήμα, ή πνευματικών δικαιωμάτων, πληροφοριακούς ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟΥ , ΟΛΟΚΛΗΡΩΣΗ Ή Η ΚΛΕΙΔΙΑ ΤΩΝ ΕΜΠΟΡΙΚΩΝ ΜΥΣΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΔΕΝ ΥΠΟΘΕΤΕΙ ΚΑΜΙΑ ΕΥΘΥΝΗ ΕΔΩ ΓΙΑ ΟΠΟΙΑΔΗΠΟΤΕ ΠΑΡΑΒΑΣΗ ΟΠΟΙΟΥΔΗΠΟΤΕ ΔΗΛΩΣΗ, ΕΜΠΟΡΙΚΟ ΣΗΜΑ, Ή ΔΙΚΑΙΩΜΑ ΔΙΚΑΙΩΜΑΤΟΣ ΑΠΟ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΚΑΙ ΕΦΕΥΡΕΣΕΩΝ . Καμία εγγύηση που δεν έχει δημιουργηθεί ή πρόκειται να δημιουργηθεί από την Εταιρεία δεν θα υποχρεώνει άμεσα ή έμμεσα με οποιονδήποτε τρόπο το Ίδρυμα, οποιονδήποτε από τους διαχειριστές , αξιωματικούς, διευθυντές, υπαλλήλους ή πράκτορες.
12.Ειδοποιήσεις. Εκτός εάν συμφωνηθεί διαφορετικά στην παρούσα Συμφωνία, οποιαδήποτε ειδοποίηση, αίτημα ή άλλη ανακοίνωση που απαιτείται να δοθεί σύμφωνα με τις διατάξεις της παρούσας Συμφωνίας θα είναι γραπτή και θεωρείται ότι παραδίδεται όταν παραδοθεί αυτοπροσώπως ή πέντε εργάσιμες ημέρες μετά την κατάθεσή της στην Ταχυδρομείο των Ηνωμένων Πολιτειών, προπληρωμένα ταχυδρομικά τέλη, επικυρωμένα, ζητημένα αποδεικτικά επιστροφής ή δύο εργάσιμες ημέρες μετά την κατάθεσή τους σε διεθνώς αναγνωρισμένο ολονύκτιο ταχυμεταφορέα, αίτημα απόδειξης επιστροφής ή μία εργάσιμη ημέρα μετά την αποστολή με φαξ στα μέρη που απευθύνονται ως εξής:
Ίδρυμα :
Το Ίδρυμα Κλινικής του Κλίβελαντ
Λεωφόρος Euclid 9500
Κλίβελαντ, ΟΗ 44195
Attn: Andrea Rice (Ταχυδρομικός κώδικας: A90)
Τηλέφωνο: 216 445-1202
Με αντίγραφο σε :
Τμήμα Νομικής - (Ταχυδρομικός Κώδικας: AC321)
Attn: Ερευνητικές συμβάσεις
Το Ίδρυμα Κλινικής του Κλίβελαντ
3050 Επιστημονικό Πάρκο Drive
Beachwood, ΟΗ 44122
Τηλέφωνο: 216-448-0200
Εταιρεία :
BreathTech Corporation
2028 E. Ben White Blvd. # 240-9530
Ώστιν, TX 78741
Προσοχή: Raj Mellacheruvu, Chief Operating Officer
Κάθε μέρος μπορεί να αλλάξει τη διεύθυνση ή τον αριθμό φαξ του, δίνοντας γραπτή ειδοποίηση στο άλλο μέρος, που παραδίδεται σύμφωνα με την παρούσα διάταξη. Οποιοδήποτε μέρος μπορεί να στείλει οποιαδήποτε ειδοποίηση ή άλλη επικοινωνία στο παρόν στον παραλήπτη που προορίζεται στη διεύθυνση που αναφέρεται παραπάνω χρησιμοποιώντας άλλα μέσα (συμπεριλαμβανομένης της προσωπικής παράδοσης ή του ηλεκτρονικού ταχυδρομείου), αλλά καμία τέτοια ειδοποίηση, αίτημα, αίτημα, αξίωση ή άλλη επικοινωνία δεν θεωρείται να έχει δοθεί δεόντως, εκτός εάν και έως ότου παραληφθεί πραγματικά από τον παραλήπτη που αναφέρεται παραπάνω
8
Έκθεμα 99.1
13.ΟΡΟΙ ΚΑΙ ΠΕΡΑΤΩΣΗ
13.1 Η παρούσα Συμφωνία θα παραμείνει σε ισχύ έως ότου ολοκληρωθούν όλες οι εργασίες βάσει της παρούσας Συμφωνίας, εκτός εάν καταγγελθεί νωρίτερα σύμφωνα με τους όρους της παρούσας Συμφωνίας. Εάν η Μελέτη δεν μπορεί να ξεκινήσει ή να τεθεί σε αναστολή λόγω απόρριψης του IRB, η παρούσα Συμφωνία θα τερματιστεί.
13.2 Κάθε μέρος μπορεί να καταγγείλει την παρούσα Σύμβαση για οποιονδήποτε λόγο μετά από τριάντα (30) ημέρες πριν από την έγγραφη ειδοποίηση προς το άλλο. Αμέσως μετά τη λήψη ειδοποίησης τερματισμού από την Εταιρεία ή την έκδοση ειδοποίησης τερματισμού, το Ίδρυμα θα διακόψει όλες τις δραστηριότητες μελέτης το συντομότερο δυνατό σύμφωνα με την ορθή ιατρική πρακτική. Εντός τριάντα (30) ημερών από την πραγματική ημερομηνία τερματισμού, το Ίδρυμα διαβιβάζει στην Εταιρεία έκθεση μελέτης που εκπονήθηκε από το Ίδρυμα που καλύπτει την περίοδο πριν από την πραγματική ημερομηνία τερματισμού και συντονίζει την επιστροφή ή καταστροφή όλων των μη χρησιμοποιημένωνΣυσκευή που ανήκει στην Εταιρεία σύμφωνα με την Ενότητα 5.2. Επιπλέον, το Ίδρυμα παρέχει στην Εταιρεία μια γραπτή αναλυτική δήλωση όλων των εργασιών που εκτελεί το Ίδρυμα σε σχέση με τη Συμφωνία που έχει καταγγελθεί. Η εταιρεία συμφωνεί να παρέχει άμεσα οποιαδήποτε Εταιρικά Δεδομένα που ενδέχεται να μην είχαν προηγουμένως παρασχεθεί στο Ίδρυμα
13.3 Με την καταγγελία της παρούσας Συμφωνίας, οι Ενότητες 2.3, 5, 7, 8, 9, 10 και 11 θα παραμείνουν σε ισχύ όπως και οποιαδήποτε άλλη διάταξη της παρούσας Συμφωνίας ότι από τη φύση και την πρόθεσή της παραμένει έγκυρη μετά τη διάρκεια της Συμφωνίας.
14. ΔΙΑΦΟΡΑ
14.1 Ανεξαρτησία των μερών . Κατά τη σύναψη και εκτέλεση αυτής της Συμφωνίας, τα μέρη ενεργούν και ενεργούν ανά πάσα στιγμή ως ανεξάρτητες οντότητες και τίποτα που περιέχεται στην παρούσα Συμφωνία δεν ερμηνεύεται ή υπονοείται για τη δημιουργία σχέσης πρακτορείου, εταιρικής σχέσης ή εργοδότη και εργαζομένου μεταξύ Εταιρείας και Ιδρύματος, Χορηγός-Ανακριτής ή αξιωματικοί του θεσμικού οργάνου, διαχειριστές, διευθυντές, υπάλληλοι, σύμβουλοι ή πράκτορες. Εκτός αν ορίζεται ρητά στο παρόν, σε καμία περίπτωση κανένα μέρος δεν θα αναλάβει δεσμεύσεις ή θα επιβαρυνθεί με οποιεσδήποτε χρεώσεις ή έξοδα για ή στο όνομα του άλλου μέρους.
14.2 Ισχύον δίκαιο . Όλα τα ζητήματα που προκύπτουν από ή σχετίζονται με την παρούσα Συμφωνία διέπονται από τους νόμους του Κράτους του Ντελαγουέρ, χωρίς να λαμβάνεται υπόψη οποιαδήποτε αρχή σύγκρουσης ή επιλογή νόμων που θα προκαλούσαν την εφαρμογή των νόμων οποιασδήποτε άλλης δικαιοδοσίας. Τα συμβαλλόμενα μέρη συμφωνούν στην αποκλειστική δικαιοδοσία και τον τόπο των πολιτειακών και ομοσπονδιακών δικαστηρίων του Ντελαγουέρ για όλες τις διαφορές που προκύπτουν βάσει της παρούσας συμφωνίας.
14.3 Παραίτηση . Η αποτυχία ενός μέρους να επιβάλει οποιαδήποτε παραβίαση ή διάταξη της παρούσας Συμφωνίας δεν συνιστά συνεχή παραίτηση από αυτήν την παραβίαση ή διάταξη και το εν λόγω μέρος μπορεί ανά πάσα στιγμή να ενεργήσει ή να επιβάλει τέτοια παραβίαση ή διατάξεις της παρούσας Συμφωνίας. Οποιαδήποτε παραίτηση από παραβίαση που εκτελείται από οποιοδήποτε μέρος επηρεάζει μόνο τη συγκεκριμένη παράβαση και δεν θα λειτουργεί ως παραίτηση από οποιαδήποτε μεταγενέστερη ή προηγούμενη παραβίαση.
14.4Αρχή να συνάψει συμφωνία . Κάθε μέρος δηλώνει και εγγυάται στο άλλο μέρος ότι η παρούσα Συμφωνία έχει εγκριθεί, εκτελεστεί και παραδοθεί δεόντως και ότι η εκτέλεση των υποχρεώσεών της βάσει της παρούσας Συμφωνίας δεν έρχεται σε αντίθεση με οποιαδήποτε εντολή, νόμο, κανόνα ή κανονισμό ή οποιαδήποτε συμφωνία ή κατανόηση με την οποία το κόμμα είναι δεσμευμένο.
14.5 Περαιτέρω μέσα και πράξεις . Κάθε συμβαλλόμενο μέρος θα εκτελέσει και θα παραδώσει αυτά τα περαιτέρω μέσα και θα κάνει τις περαιτέρω εύλογες πράξεις και πράγματα που εύλογα μπορεί να απαιτηθούν για την εκτέλεση της πρόθεσης και του σκοπού της παρούσας Συμφωνίας.
9
Έκθεμα 99.1
14.6Ανάθεση . Η παρούσα Συμφωνία δεν μπορεί να εκχωρηθεί από κανένα μέρος χωρίς την προηγούμενη γραπτή συγκατάθεση του άλλου μέρους. Οποιαδήποτε τέτοια ανάθεση θα είναι άκυρη.
14.7 Ολόκληρη η συμφωνία. Η παρούσα Συμφωνία περιέχει την πλήρη κατανόηση των μερών σχετικά με το αντικείμενο της παρούσας και αντικαθιστά όλες τις άλλες προφορικές και γραπτές συμφωνίες, δηλώσεις και εγγυήσεις στο βαθμό που δεν περιλαμβάνονται στο παρόν. Η παρούσα συμφωνία μπορεί να τροποποιηθεί μόνο με γραπτή τροποποίηση που υπογράφεται και από τα δύο μέρη. Η παρούσα Συμφωνία καθίσταται δεσμευτική όταν κάποιος ή περισσότεροι ομόλογοι του παρόντος, μεμονωμένα ή μαζί, φέρουν την υπογραφή καθενός από τα μέρη της παρούσας. Η παρούσα Συμφωνία μπορεί να εκτελεστεί σε οποιονδήποτε αριθμό αντισυμβαλλομένων, καθένας από τους οποίους θα είναι πρωτότυπος έναντι του μέρους του οποίου η υπογραφή εμφανίζεται σε αυτό, αλλά όλα μαζί θα αποτελούν μόνο ένα και το ίδιο μέσο. Εάν οποιαδήποτε ρήτρα ή διάταξη της παρούσας Συμφωνίας κριθεί άκυρη ή μη εκτελεστή από δικαστήριο αρμόδιας δικαιοδοσίας ή διαιτητή, Η διάταξη αυτή διακόπτεται και οι υπόλοιπες διατάξεις της συμφωνίας θα συνεχίσουν να ισχύουν πλήρως και θα ισχύουν. Τα μέρη θα καταβάλουν κάθε δυνατή προσπάθεια για να συμφωνήσουν σε μια έγκυρη και εκτελεστή διάταξη ως υποκατάστατο της διαχωρισμένης διάταξης, λαμβάνοντας υπόψη την πρόθεση της παρούσας Συμφωνίας.
14.8Force Majeure . Η αποτυχία εκάστου μέρους να εκπληρώσει τις υποχρεώσεις της δυνάμει της παρούσας Συμφωνίας (εκτός από την υποχρέωση καταβολής πληρωμών) δεν θα υπόκειται σε αυτό το μέρος σε καμία ευθύνη ούτε θα το θέσει σε παράβαση οποιουδήποτε όρου ή όρου της παρούσας Συμφωνίας στο άλλο μέρος εάν η αποτυχία αυτή οφείλεται οποιαδήποτε αιτία πέραν του εύλογου ελέγχου αυτού του μη επιτελούμενου κόμματος, συμπεριλαμβανομένων χωρίς περιορισμούς πράξεων του Θεού, πυρκαγιάς, τρομοκρατίας, έκρηξης, πλημμύρας, ξηρασίας, πολέμου (ανεξάρτητα από το εάν κηρύσσεται ή όχι πόλεμος), ταραχές, σαμποτάζ, εμπάργκο, απεργίες ή άλλα εργατικά προβλήματα, αδυναμία εν όλω ή εν μέρει των προμηθευτών να παραδώσουν, σύμφωνα με το πρόγραμμα, υλικά, εξοπλισμό ή μηχανήματα, διακοπή ή καθυστέρηση στη μεταφορά, εθνική κατάσταση έκτακτης ανάγκης για την υγεία ή συμμόρφωση με οποιαδήποτε εντολή ή κανονισμό οποιασδήποτε κυβερνητικής οντότητας που ενεργεί με το χρώμα του δικαιώματος.
14.9 Αμοιβαία σύνταξη . Η παρούσα Συμφωνία θα ερμηνεύεται σαν να συντάσσεται από κοινού από τα μέρη της παρούσας και δεν προκύπτει τεκμήριο ή βάρος απόδειξης που να ευνοεί ή να αποθαρρύνει οποιοδήποτε μέρος δυνάμει της εξουσιοδότησης οποιασδήποτε διάταξης της παρούσας Συμφωνίας.
14.10 Μη κερδοσκοπική κατάσταση. Τα μέρη αναγνωρίζουν ότι το Ίδρυμα Cleveland Clinic είναι ένας μη κερδοσκοπικός, αφορολόγητος οργανισμός και συμφωνούν ότι η παρούσα Συμφωνία θα λάβει υπόψη και θα είναι συνεπής με το καθεστώς φορολογικής απαλλαγής του Ιδρύματος. Εάν οποιοδήποτε μέρος ή ολόκληρο το παρόν Συμφωνητικό είναι αποφασισμένο να θέσει σε κίνδυνο τη συνολική φορολογική κατάσταση του Ιδρύματος ή / και οποιασδήποτε από τις απαλλασσόμενες συνδεδεμένες εταιρείες του, το Ίδρυμα θα έχει το δικαίωμα να καταγγείλει την παρούσα Σύμβαση αμέσως.
14.11 Επικεφαλίδες, φύλο και άτομο . Όλες οι επικεφαλίδες ενότητας και οι υπότιτλοι που περιέχονται στην παρούσα Συμφωνία προορίζονται μόνο για διευκόλυνση της αναφοράς, δεν αποτελούν μέρος της παρούσας Συμφωνίας και δεν επηρεάζουν με κανέναν τρόπο την έννοια ή την ερμηνεία της παρούσας Συμφωνίας. Οι λέξεις που χρησιμοποιούνται στο παρόν, ανεξάρτητα από τον αριθμό και το φύλο που χρησιμοποιούνται ειδικά, θεωρούνται και ερμηνεύονται ότι περιλαμβάνουν οποιονδήποτε άλλο αριθμό, ενικό ή πληθυντικό, και οποιοδήποτε άλλο φύλο, αρσενικό, θηλυκό ή ουδέτερο, όπως απαιτεί το πλαίσιο. Οποιαδήποτε αναφορά σε ένα «άτομο» στο παρόν περιλαμβάνει οποιοδήποτε άτομο, εταιρεία, εταιρία, εταιρική σχέση, εμπιστοσύνη, κυβερνητική αρχή ή οργανισμό, ένωση, μη εταιρική οργάνωση ή οποιαδήποτε άλλη οντότητα.
œ Ακολουθεί η σελίδα υπογραφής ;
10
Έκθεμα 99.1
ΣΕ ΠΙΣΤΩΣΗ ΤΩΝ ΑΝΩΤΕΡΩ, κάθε μέρος προκάλεσε την υπογραφή αυτής της Συμφωνίας από τον δεόντως εξουσιοδοτημένο αξιωματικό του από την ημέρα και το έτος που αναφέρεται παραπάνω.
BreathTech Corporation ΤΟ ΚΛΙΝΙΚΟ ΙΔΡΥΜΑ ΚΛΕΒΕΝΤΙΑ
/ s / Eric Stober
/ s / Serpil Erzurum
Υπογραφή
Υπογραφή
Έρικ Στόμπερ
Serpil Erzurum, MD
Ονομα
Ονομα
CFO
Πρόεδρος: Ινστιτούτο Έρευνας Lerner
Τίτλος
Τίτλος
31 Μαρ 2021
3/26/2021
Ημερομηνία
Ημερομηνία
Αναγνωρισμένος (Όχι υπογράφων):
Χορηγός-Ερευνητής:
/ s / Raed Dweik
Υπογραφή
Raed Dweik, MD
Ονομα
Χορηγός-Ερευνητής
Τίτλος
03/30/2021
Ημερομηνία
11
Έκθεμα 99.1
ΕΚΘΕΜΑ Α
Πρωτόκολλο (v 1.4 Νοεμβρίου 2020)
Ανάλυση αναπνοής για την ανίχνευση της πνευμονικής νόσου
(Μελέτη αναπνοής COVID)
Κύριος ερευνητής:Raed A. Dweik, MD
Συνεργάτες:
David Grove, PhD
Nabin K. Shrestha, MD
Francisco Marco Canosa, MD
Χορηγός: BreathTech, θυγατρική της Astrotech
Ειδικοί στόχοι:
Η ανάλυση αναπνοής προσφέρει ένα παράθυρο στη φυσιολογία και την ασθένεια των πνευμόνων. Η δοκιμή εκπνεόμενης αναπνοής γίνεται μια ολοένα και πιο σημαντική μη επεμβατική διαγνωστική μέθοδος που μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην αξιολόγηση της κατάστασης της υγείας και των ασθενειών στον πνεύμονα και πέραν αυτής. Προηγούμενη και συνεχιζόμενη έρευνα από εμάς στο Αναπνευστικό Ινστιτούτο είχε ως αποτέλεσμα αρκετές σημαντικές συνεισφορές στην κατανόηση του πεδίου της ανάλυσης αναπνευστικής αναπνοής. Αυτό περιλαμβάνει την αποσαφήνιση του ρόλου του νιτρικού οξειδίου (ΟΧΙ) στην παθοβιολογία, τη διάγνωση και την παρακολούθηση του άσθματος και της πνευμονικής υπέρτασης, τη χρήση νεότερων τεχνολογιών αισθητήρων όπως η ηλεκτρονική μύτη και οι αισθητήρες για ανάλυση αναπνοής για την ανίχνευση καρκίνου του πνεύμονα και ανάλυση εκπνεόμενες πτητικές οργανικές ενώσεις (ΠΟΕ) σε πνεύμονες και συστηματικές παθήσεις.
Αυτό το πρωτόκολλο προορίζεται να βασιστεί σε αυτές τις επιτυχίες και να επεκτείνει την εφαρμογή της ανάλυσης αναπνοής για να εκμεταλλευτεί τις υπάρχουσες και τις νέες τεχνολογίες.
Ο κύριος στόχος μας είναι να συλλέξουμε και να μελετήσουμε το αέριο τμήμα της εκπνεόμενης αναπνοής για δείκτες πνευμόνων και συστημικής νόσου. Αυτό έχει τη δυνατότητα να παρέχει μια μη επεμβατική μέθοδο παρακολούθησης και μελέτης των πνευμονικών και συστημικών παθήσεων καθώς και φυσιολογικών μεταβολικών διεργασιών.
Στόχος 1: Συλλέξτε και συγκρίνετε την εκπνεόμενη αναπνοή από άτομα με θετικό τεστ COVID-19 PCR με μάρτυρες με αρνητικά αποτελέσματα δοκιμής COVID-19 PCR.
Στόχος 2: Αναλύστε την εκπνεόμενη αναπνοή για διαφορετικές πτητικές οργανικές ενώσεις. Η ανάλυση θα συσχετιστεί με τις διάφορες καταστάσεις ασθένειας.
Ιστορικό και σημασία:
Με κάθε αναπνοή που εκπνέουμε, χιλιάδες μόρια αποβάλλονται στην αναπνοή μας και ο καθένας μας έχει ένα «αποτύπωμα αναπνοής» που μπορεί να πει πολλά για την κατάσταση της υγείας του. Αν και αυτό μπορεί να είναι μια νέα ιδέα για ορισμένους, δεν πρέπει να αφορά τους ανθρώπους στην ιατρική. Γιατί μπορεί κανείς να υποστηρίξει ότι το πεδίο της ανάλυσης της αναπνοής είναι τόσο σταθερό όσο το ίδιο το πεδίο της ιατρικής. Ο Ιπποκράτης περιέγραψε το fetor oris και το fetor hepaticus στην πραγματεία του για το άρωμα και την ασθένεια της αναπνοής, ο Lavoisier και ο Laplace το 1784 έδειξαν ότι η αναπνοή καταναλώνει οξυγόνο και εξαλείφει το διοξείδιο του άνθρακα, ο Nebelthau στα μέσα του 1800 έδειξε ότι οι διαβητικοί εκπέμπουν ακετόνη αναπνοής και ο Anstie το 1874 απομόνωσε την αιθανόλη από την αναπνοή (η οποία αποτελεί τη βάση των δοκιμών για αλκοόλ αναπνοής σήμερα)
12
Έκθεμα 99.1
Τα τέλη του 20ού αιώνα και οι αρχές του 21ου αιώνα, ωστόσο, έχουν δει αναμφισβήτητα μια επανάσταση στην κατανόηση των συστατικών της εκπνεόμενης αναπνοής και της εξέλιξης του πεδίου της ανάλυσης και των δοκιμών της αναπνοής. Μια σημαντική ανακάλυψη στην επιστημονική μελέτη της αναπνοής ξεκίνησε τη δεκαετία του 1970, όταν ο Linus Pauling απέδειξε ότι υπάρχουν περισσότερα για την εκπνοή της αναπνοής από τα κλασικά αέρια του αζώτου, του οξυγόνου, του διοξειδίου του άνθρακα και των υδρατμών, πολύ περισσότερα. Με βάση την ανάλυση χρωματογραφίας κατανομής αερίου-υγρού, ο Linus Pauling ανέφερε την παρουσία 250 ουσιών στην εκπνεόμενη αναπνοή. Με σύγχρονα όργανα φασματομετρίας μάζας (MS) και φασματομετρίας μάζας αερίου χρωματογραφίας (GC-MS), μπορούμε πλέον να εντοπίσουμε περισσότερες από 5000 μοναδικές ουσίες στην εκπνευσμένη αναπνοή. Αυτές οι ουσίες περιλαμβάνουν στοιχειακά αέρια όπως το μονοξείδιο του αζώτου και το μονοξείδιο του άνθρακα και ένα πλήθος πτητικών οργανικών ενώσεων. Η εκπνεόμενη αναπνοή φέρει επίσης αερολυμένα σταγονίδια που έχουν και άλλες ενώσεις διαλυμένες σε αυτά επίσης.
Τώρα έχουμε την τεχνολογία για να δοκιμάσουμε πολλά από αυτά τα στοιχεία. Χάρη στις σημαντικές εξελίξεις στις νέες τεχνολογίες (υπέρυθρες, ηλεκτροχημικές, χημειοφωταύγεια και άλλες) και τη διαθεσιμότητα των φασματομέτρων μάζας επιτραπέζιων υπολογιστών, το πεδίο της ανάλυσης αναπνοής έχει σημειώσει σημαντικές προόδους στον 21ο αιώνα. Πολλές μέθοδοι είναι τώρα σε κλινική χρήση ή είναι έτοιμες να μπουν σε αυτήν την αρένα. Υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμα στο εμπόριο αναλυτές που μπορούν να μετρήσουν τα επίπεδα ΝΟ στην εκπνεόμενη αναπνοή στο εύρος των μερών ανά δισεκατομμύριο (ppb) και το μονοξείδιο του άνθρακα στα μέρη ανά εκατομμύριο (ppm). Τα φασματόμετρα μάζας επιτραπέζιων υπολογιστών μπορούν να μετρήσουν πτητικές ενώσεις στην αναπνοή έως τα μέρη ανά τρισεκατομμύριο (ppt) Τα σταγονίδια αερολύματος σε εκπνεόμενη αναπνοή μπορούν να συλληφθούν με μια ποικιλία μεθόδων και να αναλυθούν για ένα ευρύ φάσμα βιοδεικτών από μεταβολικά τελικά προϊόντα σε πρωτεΐνες έως μια ποικιλία κυτοκινών και χημειοκινών και οι δυνατότητες συνεχίζουν να επεκτείνονται. Ένα σημαντικό εμπόδιο σε αυτόν τον τομέα καθώς μεταβαίνει από το εργαστήριο σε κλινικές δοκιμές είναι η τυποποίηση των μεθόδων συλλογής δειγμάτων. Για να προχωρήσουμε σε αυτόν τον τομέα, πρέπει να υπάρχει στενή συνεργασία μεταξύ τεχνικών εμπειρογνωμόνων από τη μία πλευρά που συνήθως έχουν μια συσκευή που αναζητά κλινική ένδειξη και των ιατρικών εμπειρογνωμόνων που έχουν κλινικό πρόβλημα αναζητώντας μια δοκιμή / βιοδείκτη που μπορεί να είναι χρήσιμη στη διάγνωση ή παρακολούθηση. Ένα σημαντικό εμπόδιο σε αυτόν τον τομέα καθώς μεταβαίνει από το εργαστήριο σε κλινικές δοκιμές είναι η τυποποίηση των μεθόδων συλλογής δειγμάτων. Για να προχωρήσουμε σε αυτόν τον τομέα, πρέπει να υπάρχει στενή συνεργασία μεταξύ τεχνικών εμπειρογνωμόνων από τη μία πλευρά που συνήθως έχουν μια συσκευή που αναζητά κλινική ένδειξη και των ιατρικών εμπειρογνωμόνων που έχουν κλινικό πρόβλημα αναζητώντας μια δοκιμή / βιοδείκτη που μπορεί να είναι χρήσιμη στη διάγνωση ή παρακολούθηση. Ένα σημαντικό εμπόδιο σε αυτόν τον τομέα καθώς μεταβαίνει από το εργαστήριο σε κλινικές δοκιμές είναι η τυποποίηση των μεθόδων συλλογής δειγμάτων. Για να προχωρήσουμε σε αυτόν τον τομέα, πρέπει να υπάρχει στενή συνεργασία μεταξύ τεχνικών εμπειρογνωμόνων από τη μία πλευρά που συνήθως έχουν μια συσκευή που αναζητά κλινική ένδειξη και των ιατρικών εμπειρογνωμόνων που έχουν κλινικό πρόβλημα αναζητώντας μια δοκιμή / βιοδείκτη που μπορεί να είναι χρήσιμη στη διάγνωση ή παρακολούθηση.
Ένα εξαιρετικό παράδειγμα για το πώς η συνεργασία μεταξύ ιατρών και τεχνικών επαγγελματιών κατέληξε σε ένα κλινικά χρήσιμο εργαλείο είναι η μέτρηση του εκπνεόμενου νιτρικού οξειδίου (ΟΧΙ) στην εκπνεόμενη αναπνοή για την παρακολούθηση της φλεγμονής των αεραγωγών στο άσθμα. Η έλευση των αναλυτών χημειοφωταύγειας στις αρχές της δεκαετίας του 1990 επέτρεψε την ανίχνευση χαμηλών επιπέδων NO (ppb) στην εκπνευσμένη αναπνοή. Αυτό ακολουθήθηκε γρήγορα από την παρατήρηση ότι οι ασθενείς με άσθμα είχαν υψηλότερα από τα κανονικά επίπεδα ΝΟ στην εκπνευσμένη αναπνοή τους που αργότερα συνδέθηκε με ηωσινοφιλική φλεγμονή των αεραγωγών. Το 2003, η FDA ενέκρινε τον πρώτο επιτραπέζιο αναλυτή NO για παρακολούθηση φλεγμονής των αεραγωγών στο άσθμα. Η χρήση του εκπνεόμενου ΝΟ στην παρακολούθηση του άσθματος είναι χρήσιμη για διάφορους λόγους. Είναι μη επεμβατικό, μπορεί να εκτελεστεί επανειλημμένα, και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε παιδιά και ασθενείς με σοβαρή απόφραξη της ροής του αέρα όπου άλλες τεχνικές είναι δύσκολες ή μη πιθανές να εκτελεστούν. Το εκπνεόμενο ΝΟ μπορεί επίσης να είναι πιο ευαίσθητο από τις διαθέσιμες σήμερα δοκιμές για την ανίχνευση της φλεγμονής των αεραγωγών που μπορεί να επιτρέψει την καλύτερη δυνατή θεραπεία.
Σε μια μικρή μελέτη, η ανάλυση VOC αποδείχθηκε ότι διαφοροποιεί μεταξύ ασθενών με και χωρίς COVID-19, χρησιμοποιώντας αέρια χρωματογραφία και είτε φασματομετρία μάζας (GC-MS) είτε φασματομετρία κινητικότητας ιόντων με περιοχές κάτω από την καμπύλη ROC 0,87 και 0,91 στις δύο μελέτες ιστότοποι (1).
Έτσι, καθώς η ανάλυση αναπνοής προσφέρει ένα παράθυρο στη φυσιολογία και την ασθένεια των πνευμόνων, εκπνεύστηκε ο έλεγχος της αναπνοής
13
Έκθεμα 99.1
καθίσταται μια ολοένα και πιο σημαντική μη επεμβατική διαγνωστική μέθοδος που μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην αξιολόγηση των καταστάσεων υγείας και ασθενειών στον πνεύμονα και πέραν αυτής. Αυτό το πρωτόκολλο στοχεύει στην ανάπτυξη και επέκταση της συνεχούς εμπειρογνωμοσύνης μας σε αυτόν τον τομέα των δοκιμών αναπνοής, εφαρμόζοντας την τεχνολογία στη διάγνωση του COVID-19. Η ικανότητα ανίχνευσης ιογενών ασθενειών, όπως το COVID-19, στην αναπνοή μπορεί να επιτρέψει την έγκαιρη ανίχνευση ασθένειας πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων. Αυτό μπορεί να έχει εφαρμογές ως μη επεμβατικό, γρήγορο αποτέλεσμα, εργαλείο διαλογής. Ο σκοπός αυτής της μελέτης είναι να προσδιορίσει εάν το COVID-19 μπορεί να διαγνωστεί με ανάλυση πτητικών ενώσεων στην αναπνοή ενός ασθενούς.
Μέθοδοι:
Σχεδιασμός μελέτης
Πρόκειται για μια μελέτη προοπτικής κοόρτης.
Εγγραφή και Χαρακτηρισμός Θέματος:
Αυτό το πρωτόκολλο θα μελετήσει ασθενείς με COVID-19, που ορίζονται ως άτομα που έχουν θετικό τεστ COVID-19 PCR, και θα τα συγκρίνουν με μάρτυρες εκτός COVID. Τα ερευνητικά θέματα (τόσο θετικά ως COVID όσο και μάρτυρες) θα εγγραφούν από τον πληθυσμό των ασθενών και θα πληρούν όλα τα κριτήρια ένταξης και κανένα από τα κριτήρια αποκλεισμού όπως ορίζονται παρακάτω.
Θα λαμβάνεται μια ημερήσια λίστα δοκιμών COVID-19 για ασθενείς που νοσηλεύονται στο Cleveland Clinic Main Campus. Τα άτομα με θετικά αποτελέσματα δοκιμών θα προσεγγιστούν για συμπερίληψη. Για κάθε υποκείμενο COVID-19 που εγγράφηκε, ένα θέμα ελέγχου θα επιλεγεί μεταξύ εκείνων με αρνητικά αποτελέσματα δοκιμών που προσπαθούν να ταιριάξουν τα χαρακτηριστικά με το θετικό θέμα COVID-19 με την ακόλουθη σειρά προτίμησης: ίδιο πάτωμα, ίδιο φύλο, ηλικία εντός 10 ετών , ΔΜΣ εντός 5. Τα αναγνωρισμένα θέματα και οι έλεγχοι θα προσεγγιστούν για να συμπεριληφθούν στη μελέτη. Θα ενημερωθεί συγκατάθεση για όσους επιθυμούν να συμμετάσχουν. Θα ακολουθηθούν οι οδηγίες συναίνεσης COVID και όλες οι οδηγίες προσωπικού προστατευτικού εξοπλισμού.
Τα κριτήρια ένταξης:
- Νοσηλεία εντός προηγούμενων 48 ωρών.
- Τεκμηριωμένη δοκιμή PCR COVID-19.
- Ηλικία 18 ετών και άνω.
Κριτήρια εξαίρεσης:
- Δεν είναι δυνατή η κατανόηση ή η υπογραφή ενημερωμένης συγκατάθεσης.
- Άρνηση του ατόμου να συμμετάσχει.
- Αδυναμία εκτέλεσης ελιγμών ανάλυσης αναπνοής.
Συλλογή δειγμάτων:
Η συλλογή αναπνευστικής αναπνοής θα πραγματοποιηθεί σύμφωνα με τις τυπικές μεθόδους, πολλές από τις οποίες έχουμε εμπλακεί στην τυποποίηση σε εθνικό επίπεδο. Τα δείγματα αναπνοής θα συλλέγονται από κάθε άτομο με COVID-19 σε έως και πέντε (5) ξεχωριστές περιπτώσεις, μία φορά την ημέρα της συγκατάθεσης και σε τέσσερα (4) άλλα χρονικά σημεία. Αυτά τα χρονικά σημεία θα διαχωριστούν τουλάχιστον μία (1) ημέρα, θα συμβούν μόνο τις καθημερινές και θα πρέπει να συλλεχθούν εντός 10 ημερών από την πρώτη συλλογή. Τα δείγματα αναπνοής συλλέγονται δύο φορές ανά άτομο ελέγχου, διαχωρίζονται τουλάχιστον μία (1) ημέρα. Τα δείγματα αναπνοής θα συλλέγονται μόνο όταν τα άτομα νοσηλεύονται. Ενα ή περισσότερα
14
Έκθεμα 99.1
τύποι συσκευών συλλογής θα χρησιμοποιηθούν για τη συλλογή δειγμάτων αναπνοής.
Τα επίπεδα του εκπνεόμενου αερίου μπορούν να μετρηθούν εκτός σύνδεσης και / ή σε απευθείας σύνδεση σύμφωνα με τις οδηγίες της Αμερικανικής Θωρακικής Εταιρείας (ATS) και της Ευρωπαϊκής Αναπνευστικής Εταιρείας (ERS) που επινοήθηκαν και τυποποιήθηκαν κυρίως για μετρήσεις εκπνεόμενων οξειδίων του αζώτου (2-7).
Σε αυτό το πρωτόκολλο, θα συλλέγουμε όλα τα δείγματα αναπνοής χρησιμοποιώντας τη μέθοδο χωρίς σύνδεση. Στη μέθοδο χωρίς σύνδεση, το εκπνεόμενο αέριο συλλέγεται έχοντας τα άτομα να εισπνεύσουν στο TLC και στη συνέχεια να εκπνεύσουν σε ένα δοχείο συλλογής με ένα επιστόμιο σε σταθερή ροή. Πρόκειται ουσιαστικά για μια κανονική αναπνοή με άνετο ρυθμό ροής. Οι μετρήσεις μπορούν επίσης να πραγματοποιηθούν με ή χωρίς αναστολή εισπνοής 15 δευτερολέπτων στο TLC.
Οι συμμετέχοντες στη μελέτη μπορεί να κληθούν να ολοκληρώσουν ένα στοματικό ξέπλυμα με νερό πριν από τη συλλογή αναπνοής για να εξαλείψουν τις στοματικές πηγές ορισμένων πτητικών οργανικών ενώσεων.
Έχουμε εκτελέσει όλες αυτές τις διαδικασίες για πολλά χρόνια ως μέρος σε αρκετές συνεχιζόμενες μελέτες σε ασθενείς με άσθμα, εμφύσημα, πνευμονική υπέρταση, καρκίνο του πνεύμονα, νεφρική ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια, κίρρωση του ήπατος και άλλες ασθένειες, καθώς και σε υγιείς ελέγχους. Δεν έχουμε αντιμετωπίσει σημαντικά ανεπιθύμητα συμβάντα.
Κλινικές μεταβλητές:
Εκτός από τη συλλογή αναπνευστικής αναπνοής, οι ακόλουθες πληροφορίες θα συλλεχθούν από τα ηλεκτρονικά ιατρικά αρχεία των ατόμων: ημερομηνία γέννησης, φύλο, ΔΜΣ, ημερομηνία εισαγωγής στο νοσοκομείο, ημερομηνίες και αποτελέσματα δοκιμών PCR COVID, φάρμακα (συμπεριλαμβανομένων στεροειδών, remdesivir) , αναρρωτικό πλάσμα, μονοκλωνικά αντισώματα), ανάγκη για συμπλήρωση οξυγόνου, υπάρχουσες ασθένειες / συννοσηρότητες (π.χ. χρόνια πνευμονοπάθεια, σακχαρώδης διαβήτης, χρόνια ηπατική νόσος, χρόνια νεφρική νόσος), τρέχουσα κατάσταση εγκυμοσύνης (για γυναίκες), κατάσταση καπνίσματος, εργαστηριακά αποτελέσματα (συμπεριλαμβανομένων CBC, CMP, CRP). Για άτομα με COVID-19: θα συλλεχθεί η ημερομηνία έναρξης των συμπτωμάτων, καθώς και ημερομηνίες εισαγωγής στη ΜΕΘ, μηχανικός αερισμός, ημερομηνία απαλλαγής και θάνατος, όπου ισχύει. Για θέματα χωρίς COVID-19, εάν οι ασθενείς ήταν ή δεν ήταν σε επαφή με απομόνωση κατά τη στιγμή της συλλογής δείγματος, θα καταγραφεί Δεν θα συλλέξουμε αίμα για αναλύσεις μόνο για έρευνα.
Τα δεδομένα θα αποθηκευτούν στην παρουσία της Κλινικής του Κλίβελαντ του REDCap. Όλες οι μεταβλητές δεδομένων προσδιορίζονται στο λεξικό δεδομένων REDCap, που επισυνάπτεται ξεχωριστά. Τυχόν δεδομένα που κοινοποιούνται εξωτερικά θα πραγματοποιούνται βάσει κατάλληλης μελέτης ή συμφωνίας χρήσης δεδομένων.
Ανάλυση δείγματος:
Επειδή χρησιμοποιούμε τη μέθοδο συλλογής δειγμάτων εκτός σύνδεσης, το μέρος ανάλυσης δείγματος δεν περιλαμβάνει άμεσα τον συμμετέχοντα στη μελέτη. Τα δείγματα θα αναλυθούν την ίδια ημέρα με τη συλλογή. Ενώ η συλλογή δείγματος που περιγράφεται παραπάνω είναι τυποποιημένη, το μέρος ανάλυσης μπορεί να πραγματοποιηθεί σε διαφορετικά όργανα που χρησιμοποιούν διαφορετικές τεχνολογίες. Για αυτήν τη μελέτη, αναζητούμε μοριακούς δείκτες που μπορεί να σχετίζονται με ασθένειες. Επειδή αυτή είναι μια συνεχώς εξελισσόμενη διαδικασία, η αναλυτική οργάνωση που θα χρησιμοποιήσουμε για την ανάλυση των εκπνεόμενων αερίων που συλλέγονται από τους συμμετέχοντες στη μελέτη αλλάζει γρήγορα. Οι μέθοδοι που μπορούν να χρησιμοποιηθούν περιλαμβάνουν: χρωματογραφία αερίου, φασματοσκοπία μάζας, χρωματομετρία, τεχνολογία υπερύθρων, τεχνολογία πολλαπλασιαστή φωτογραφιών, τεχνολογία μικροαισθητήρων, τεχνολογία ηλεκτρονικής μύτης, τεχνολογία ηλεκτρονικής γλώσσας, χρωματογραφία ή
15
Έκθεμα 99.1
φασματοσκοπία. Τα δείγματα που συλλέχθηκαν για αυτήν τη μελέτη μπορούν να αναλυθούν με πολλαπλούς τρόπους δοκιμών, συμπεριλαμβανομένου ενός συστήματος που σχεδιάστηκε από την Astrotech Corporation.
Τα δείγματα υποβάλλονται σε επεξεργασία σε ένα σύστημα σε υψηλές θερμοκρασίες που δεν ευνοούν τον ζωντανό ιό, επομένως τυχόν αέρια που παράγονται μετά την επεξεργασία δεν θα θεωρούνται μολυσματικά. Θα ακολουθηθούν όλες οι προληπτικές προφυλάξεις πανδημίας και θα εγκριθεί η έγκριση της Επιτροπής Θεσμικής Βιοασφάλειας (IBC) για όλες τις δοκιμές και την εναπομένουσα διάθεση δειγμάτων.
Στατιστική ανάλυση:
Λόγω της διερευνητικής φύσης αυτής της πρότασης και του πλήθους των ουσιών που μπορούν να αναλυθούν σε εκπνευσμένη αναπνοή, ο ακριβής αριθμός των συμμετεχόντων δεν μπορεί να προσδιοριστεί με βεβαιότητα. Με βάση τα προηγούμενα δεδομένα μας με δοκιμή αναπνοής για εκπνεόμενο ΝΟ στο άσθμα, ένα συνολικό μέγεθος [***] δειγμάτων αναπνοής θα έχει αρκετή ισχύ για να αναπτύξει ένα μοντέλο πρόβλεψης. Θεωρούμε ένα σχέδιο επαναλαμβανόμενων μέτρων: ένα άτομο μπορεί να παρέχει πολλαπλά δείγματα σε ξεχωριστές ημέρες κατά τη διάρκεια της παραμονής του στο εσωτερικό του. Προκειμένου να επιτρέψουμε αρκετά δείγματα για ανάλυση, επιτρέποντας απώλεια λόγω αδυναμίας λήψης δειγμάτων παρακολούθησης και ανεπαρκούς ποιότητας συλλεγόμενων δειγμάτων αναπνοής, θα εγγράψουμε [***] θέματα με COVID-19 και [***] ελέγξτε τα θέματα για να μας επιτρέψετε να λάβουμε έως και [***] δείγματα αναπνοής.
Οι μεταβλητές της μελέτης θα περιγραφούν με τη χρήση μέσου δείγματος με εύρος μεταξύ τεμαχίων, ή αριθμό με αναλογία ανάλογα με την περίπτωση. Η ομάδα μελέτης θα χωριστεί σε δύο ομάδες με βάση την παρουσία του COVID-19. Οι κατηγορικές μεταβλητές συγκρίνονται χρησιμοποιώντας το τεστ τετραγώνου του Pearson ενώ οι συνεχείς μεταβλητές συγκρίνονται χρησιμοποιώντας το μη παραμετρικό τεστ Mann-Whitney U. Θα εξερευνηθούν διάφορες τεχνικές στατιστικής και μηχανικής μάθησης για τη διάκριση μεταξύ δειγμάτων αναπνοής από άτομα με και χωρίς λοίμωξη COVID-19, συμπεριλαμβανομένων μηχανών φορέα υποστήριξης, ενίσχυσης κλίσης, λογιστικής παλινδρόμησης, τυχαίων δασών και νευρωνικών δικτύων. Η απόδοση του μοντέλου θα επικυρωθεί χρησιμοποιώντας το [***].
16
Έκθεμα 99.1
Βιβλιογραφικές αναφορές:
1.
Οι Ruszkiewicz DM et al. Διάγνωση του COVID-19 με ανάλυση αναπνοής με φασματομετρία κινητικότητας αερίων χρωματογραφίας-ιόντων - μια μελέτη σκοπιμότητας. EClinical Medicine 2020; https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100609
2.
2005. (Dweik RA, συνεισφέρων συγγραφέας). Συστάσεις ATS / ERS για τυποποιημένες διαδικασίες για την ηλεκτρονική και εκτός σύνδεσης μέτρηση του εκπνεόμενου αζώτου και του ρινικού νιτρικού οξειδίου, 2005. Am J Respir Crit Care Med 171 (8): 912-930.
3.
Dweik, RA 2001. Η υπόσχεση και η πραγματικότητα του μονοξειδίου του αζώτου στη διάγνωση και θεραπεία της πνευμονικής νόσου. Cleve Clin J Med 68 (6): 486, 488, 490, 493.
4.
Dweik, RA, SA Comhair, B. Gaston, FB Thunnissen, C. Farver, MJ Thomassen, M. Kavuru, J. Hammel, HM Abu-Soud και SC Erzurum. 2001. ΟΧΙ χημικά γεγονότα στον ανθρώπινο αεραγωγό κατά τη διάρκεια της άμεσης και καθυστερημένης επαγόμενης από αντιγόνο ασθματικής απόκρισης. Proc Natl Acad Sci USA 98 (5): 2622-7.
5.
Dweik, RA, FH Guo, K. Uetani και SC Erzurum. 1997. Σύνθεση οξειδίου του αζώτου στο επιθήλιο των αεραγωγών του ανθρώπου. Zhongguo Yao Li Xue Bao 18 (6): 550-2.
6.
Dweik, RA, D. Laskowski, HM Abu-Soud, F. Kaneko, R. Hutte, DJ Stuehr και SC Erzurum. 1998. Σύνθεση οξειδίου του αζώτου στους πνεύμονες. Ρύθμιση με οξυγόνο μέσω κινητικού μηχανισμού. J Clin Invest 101 (3): 660-6.
7.
Dweik, RA, D. Laskowski, M. Ozkan, C. Farver και SC Erzurum. 2001. Υψηλά επίπεδα έκφρασης εκπνεόμενου νιτρικού οξειδίου (ΝΟ) και συνθετάσης III ΝΟ σε λειαντικούς λείους μυς στη λεμφαγγειομυομάτωση Am J Respir Cell Mol Biol 24 (4): 414-8.
8.
Guo, FH, SA Comhair, S. Zheng, RA Dweik, NT Eissa, MJ Thomassen, W. Calhoun και SC Erzurum. 2000. Μοριακοί μηχανισμοί αυξημένου μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) στο άσθμα: στοιχεία για μεταγραφική και μετα-μεταφραστική ρύθμιση της σύνθεσης ΝΟ. J Immunol 164 (11): 5970-80.
9.
Guo, FH, K. Uetani, SJ Haque, BR Williams, RA Dweik, FB Thunnissen, W. Calhoun και SC Erzurum. 1997. Η ιντερφερόνη γάμμα και ιντερλευκίνη 4 διεγείρουν την παρατεταμένη έκφραση επαγώγιμης συνθάσης οξειδίου του αζώτου στο ανθρώπινο επιθήλιο των αεραγωγών μέσω της σύνθεσης διαλυτών μεσολαβητών. J Clin Invest 100 (4): 829-38.
10.
Kaneko, FT, AC Arroliga, RA Dweik, SA Comhair, D. Laskowski, R. Oppedisano, MJ Thomassen και SC Erzurum. 1998. Προϊόντα βιοχημικής αντίδρασης του μονοξειδίου του αζώτου ως ποσοτικοί δείκτες πρωτογενούς πνευμονικής υπέρτασης. Am J Respir Crit Care Med 158 (3): 917-23.
11.
Khatri, SB, M. Ozkan, K. McCarthy, D. Laskowski, J. Hammel, RA Dweik και SC Erzurum. 2001. Μεταβολές στο προφίλ εκπνεόμενου αερίου κατά τη διάρκεια ασθματικής απόκρισης που προκαλείται από αλλεργιογόνα. Am J Respir Crit Care Med 164 (10 σημ. 1): 1844-8.
12.
Ozkan, M., RA Dweik, D. Laskowski, AC Arroliga και SC Erzurum. 2001. Υψηλά επίπεδα νιτρικού οξειδίου σε άτομα με πνευμονική υπέρταση που λαμβάνουν θεραπεία με εποπροστενόλη. Πνεύμονας 179 (4): 233-43.
13.
Khatri, SB, J. Hammel, MS Kavuru, SC Erzurum και RA Dweik. 2003. Χρονική συσχέτιση των επιπέδων του μονοξειδίου του αζώτου και της ροής του αέρα στο άσθμα μετά από πλήρη πρόκληση αλλεργιογόνου πνεύμονα J Appl Physiol 95 (1): 436-40; συζήτηση 435.
14.
Machado, RF, JK Stoller, D. Laskowski, S. Zheng, JA Lupica, RA Dweik και SC Erzurum. 2002. Χαμηλά επίπεδα μονοξειδίου του αζώτου και μονοξειδίου του άνθρακα σε ανεπάρκεια άλφα 1-αντιτρυψίνης. J Appl Physiol 93 (6): 2038-43.
17
Έκθεμα 99.1
15.
Ozkan , M., και RA Dweik . 2001. Αντιδραστικότητα νιτρικού οξειδίου και αεραγωγών. Κλινική Πνευμονική Ιατρική 8 (4): 199-206.
16.
Dweik, RA και SC Erzurum. 1999. Επιδράσεις του οξειδίου του αζώτου και του κυκλικού GMP στον πολλαπλασιασμό των λείων μυών. Στο M. J, εκδότης. Σε: LAM και άλλες ασθένειες που χαρακτηρίζονται από πολλαπλασιασμό κυττάρων λείων μυών (Βιολογία των πνευμόνων στην υγεία και σε σειρά ασθενειών). Marcel Dekker, Νέα Υόρκη. 333-349.
17.
Dweik, RA και SC Erzurum. 2003. Ρύθμιση συνθετάσεων νιτρικού οξειδίου (NO) και αέριας φάσης NO από οξυγόνο Στο N. Marczin, SA Kharitonov, MH Yacoub και PJ Barnes, συντάκτες. Δείκτες νόσων στην εκπνεόμενη αναπνοή (Βιολογία των πνευμόνων στην υγεία και την ασθένεια). Marcel Dekker, Inc., Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη. 235-46.
18.
Dweik, RA 2002. Παραγωγή οξειδίου του αζώτου στους πνεύμονες και ρύθμιση του οξυγόνου. Στο N. Marczin και MH Yacoub, συντάκτες. Δείκτες ασθενειών στην αναπνοή: βασικοί μηχανισμοί και κλινικές εφαρμογές (ΝΑΤΟ Επιστημονική Σειρά). Τύπος IOS, Άμστερνταμ, Ολλανδία. 11-17.
19.
Dweik, RA 2002. Αντιδράσεις μονοξειδίου του αζώτου στον ασθματικό αεραγωγό. Στο N. Marczin και MH Yacoub, συντάκτες. Δείκτες ασθενειών στην αναπνοή: βασικοί μηχανισμοί και κλινικές εφαρμογές (ΝΑΤΟ Επιστημονική Σειρά). Τύπος IOS, Άμστερνταμ, Ολλανδία. 159-166.
20.
Dweik, RA 2002. Κινητική συσσώρευσης μονοξειδίου του άνθρακα στην εκπνεόμενη αναπνοή. Στο N. Marczin και MH Yacoub, συντάκτες. Δείκτες ασθενειών στην αναπνοή: βασικοί μηχανισμοί και κλινικές εφαρμογές (ΝΑΤΟ Επιστημονική Σειρά). Τύπος IOS, Άμστερνταμ, Ολλανδία. 93-95.
21.
Masri, FA, SA Comhair, T. Koeck, DJ Stuehr, W. Xu, A. Janocha, S. Ghosh, RA Dweik, J. Golish, M. Kinter, SC Erzurum και KS Aulak. 2005. Ανωμαλίες στο νιτρικό οξείδιο και τα παράγωγά του στον καρκίνο του πνεύμονα. Am J Respir Crit Care Med.
22.
Dweik, RA 2005. Νιτρικό οξείδιο, υποξία και υπεροξείδιο: το καλό, το κακό και το άσχημο! Θώρακας 60 (4): 265-7.
23.
Machado, RF, D. Laskowski, O. Deffenderfer, T. Burch, S. Zheng, PJ Mazzone, T. Mekhail, C. Jennings, JK Stoller, J. Pyle, J. Duncan, RA Dweik και SC Erzurum. 2005. Ανίχνευση καρκίνου του πνεύμονα με αναλύσεις συστοιχίας αισθητήρων της εκπνεόμενης αναπνοής. Am J Respir Crit Care Med 171 (11): 1286-91.
24.
Horvath, I., J. Hunt, PJ Barnes, K. Alving, A. Antczak, E. Baraldi, G. Becher, WJ van Beurden, M. Corradi, R. Dekhuijzen, RA Dweik, T. Dwyer, R. Effros , S. Erzurum, B. Gaston, C. Gessner, A. Greening, LP Ho, J. Hohlfeld, Q. Jobsis, D. Laskowski, S. Loukides, D. Marlin, P. Montuschi, AC Olin, AE Redington, P. Reinhold, EL van Rensen, I. Rubinstein, P. Silkoff, K. Toren, G. Vass, C. Vogelberg και H. Wirtz. 2005. Συμπύκνωμα εκπνοής αναπνοής: μεθοδολογικές συστάσεις και ανεπίλυτες ερωτήσεις. Eur Respir J 26 (3): 523-48.
25.
DWEIK RA, ES 1999. Επιδράσεις του μονοξειδίου του αζώτου και του κυκλικού GMP στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων λείου μυός. Στο M. J, εκδότης. Σε: LAM και άλλες ασθένειες που χαρακτηρίζονται από πολλαπλασιασμό κυττάρων λείων μυών (Βιολογία των πνευμόνων στην υγεία και σε σειρά ασθενειών). Marcel Dekker, Νέα Υόρκη. 333-349.
26.
Sy, BMC, EE Dweik και RA Dweik. 2005. Αργινίνη και Νιτρικό Οξείδιο. Στο ME Shils, M. Shike, AC Ross, B. Caballero και RJ Cousins, εκδότες. Σύγχρονη διατροφή στην υγεία και την ασθένεια, 10 ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.
18
Έκθεμα 99.1
ΕΚΘΕΣΗ Β
ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΠΡΟ BΠΟΛΟΓΙΣΜΟΥ ΚΑΙ ΠΛΗΡΩΜΗΣ
[***]
19
=====================
"O σιωπών δοκεί συναινείν"
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου
To μπλόκ " Στοχσμός-Πολιτική" είναι υπεύθυνο μόνο για τα δικά του σχόλια κι όχι για αυτά των αναγνωστών του...Eπίσης δεν υιοθετεί απόψεις από καταγγελίες και σχόλια αναγνωστών καθώς και άρθρα που το περιεχόμενο τους προέρχεται από άλλες σελίδες και αναδημοσιεύονται στον παρόντα ιστότοπο και ως εκ τούτου δεν φέρει οποιασδήποτε φύσεως ευθύνη.